Lissencéphalie : formes, signes, diagnostic et prise en charge

La lissencéphalie désigne un ensemble de malformations rares et généralement sévères du cerveau, caractérisées par une absence ou une réduction importante des replis habituels de la surface cérébrale. [2] [4] Le terme signifie littéralement « cerveau lisse », mais l'aspect observé peut aller d'une absence de circonvolutions, appelée agyrie, à des circonvolutions moins nombreuses et anormalement larges, appelée pachygyrie. [2] [4] La lissencéphalie n'est donc pas une maladie unique : ses manifestations, son évolution et sa cause varient selon la forme de la malformation et les régions cérébrales concernées. [2] [4]

Comment se forme une lissencéphalie ?

La lissencéphalie résulte le plus souvent d'une perturbation de la migration neuronale, processus au cours duquel les cellules nerveuses en développement se déplacent vers leur position dans le cortex cérébral. [2] [4] Cette migration participe normalement à la formation des couches du cortex ainsi que de ses sillons et circonvolutions. [2] [3] Lorsqu'elle est perturbée pendant le développement embryonnaire, le cortex peut devenir anormalement épais, insuffisamment plissé et désorganisé. [2] [4]

Quelles sont les principales formes ?

La classification traditionnelle distingue notamment la lissencéphalie classique, dite de type 1, et la lissencéphalie pavimenteuse, dite de type 2 ou « cobblestone ». [2] [4] Dans la forme classique, l'organisation normale en six couches du cortex est fortement perturbée, tandis que la forme pavimenteuse correspond à une organisation corticale différente, irrégulière et nodulaire. [2] [4] Certaines lissencéphalies s'accompagnent d'autres anomalies du cerveau, du cervelet, des muscles, des yeux, du corps calleux ou des organes génitaux, selon le mécanisme et le gène en cause. [2] [4]

L'hétérotopie sous-corticale en bande appartient à un spectre voisin dans lequel une bande de neurones est située sous le cortex, et elle ne doit pas être automatiquement assimilée à toutes les formes de lissencéphalie. [2] [1] La polymicrogyrie est également une malformation différente et doit être distinguée de la lissencéphalie. [2] [4] La microlissencéphalie associe une réduction ou une absence des replis corticaux à une tête anormalement petite dès la naissance, alors que la taille de la tête peut être normale à la naissance dans d'autres formes. [2]

Quels signes peuvent être observés ?

Les manifestations possibles comprennent un retard du développement, une déficience intellectuelle, une hypotonie, une spasticité, des difficultés d'alimentation, une croissance insuffisante et des crises d'épilepsie. [2] [1] Le développement moteur et cognitif est souvent fortement atteint, mais son niveau varie selon l'étendue de la malformation et la cause sous-jacente. [2] [4] Certaines formes moins sévères peuvent être associées à un développement plus favorable ou à des difficultés d'apprentissage plus modérées. [2]

Dans le spectre lié à PAFAH1B1, les nouveau-nés présentent habituellement une hypotonie légère à modérée, des difficultés d'alimentation et un mauvais contrôle de la tête. [1] Au cours des premières années, une poursuite visuelle médiocre, une réponse limitée aux sons, une hypotonie axiale et une spasticité distale peuvent être observées dans ce même spectre. [1] Les crises d'épilepsie y concernent plus de neuf personnes sur dix, comprennent souvent des spasmes infantiles et peuvent résister aux médicaments. [1] Des troubles de la déglutition et des fausses routes peuvent entraîner des pneumopathies d'inhalation, tandis que des difficultés respiratoires figurent parmi les complications possibles des lissencéphalies. [2] [1]

Quelles sont les causes possibles ?

De nombreuses lissencéphalies ont une origine génétique, mais plusieurs gènes et mécanismes différents peuvent être en cause. [2] [4] Parmi les gènes associés figurent notamment PAFAH1B1, aussi appelé LIS1, DCX, ARX, TUBA1A, RELN et VLDLR. [2] [4] Une anomalie de PAFAH1B1 peut être associée à une lissencéphalie isolée, tandis qu'une délétion plus étendue de la région chromosomique concernée peut être responsable du syndrome de Miller-Dieker. [2] [4] Des facteurs non génétiques survenant pendant la grossesse, notamment certaines infections fœtales ou une atteinte hypoxique-ischémique du cerveau en développement, ont également été associés à des tableaux lissencéphaliques. [2] [4] Identifier la cause est important car elle aide à préciser le sous-type, les anomalies associées et le risque de récurrence dans la famille. [2] [1] [4]

Comment le diagnostic est-il établi ?

Le diagnostic repose sur l'évaluation clinique et sur l'imagerie du cerveau, qui recherche une absence ou une réduction des sillons et des circonvolutions ainsi qu'un épaississement anormal du cortex. [2] [4] L'échographie cérébrale, la tomodensitométrie et surtout l'imagerie par résonance magnétique peuvent contribuer à mettre en évidence la malformation. [2] La répartition des anomalies entre les régions antérieures et postérieures du cerveau ainsi que la présence d'atteintes du corps calleux, du cervelet ou du tronc cérébral peuvent orienter la recherche de la cause. [4] L'imagerie ne montre toutefois pas toutes les anomalies microscopiques possibles et ne suffit pas toujours à déterminer précisément le mécanisme génétique. [4]

Des analyses chromosomiques ou moléculaires peuvent être réalisées pour rechercher une variation génétique associée à l'aspect observé en imagerie. [2] Pour le spectre lié à PAFAH1B1, le diagnostic moléculaire est établi lorsqu'une variation pathogène hétérozygote de ce gène est identifiée. [1] Un électroencéphalogramme peut compléter l'évaluation, notamment pour étudier l'activité électrique cérébrale en présence de crises ou de manifestations évocatrices. [2]

Quels sont les principes de la prise en charge ?

La prise en charge est principalement symptomatique et vise à limiter les conséquences de la malformation plutôt qu'à corriger l'organisation du cortex. [2] Elle peut comprendre le traitement des crises par des médicaments antiépileptiques adaptés au type et à la fréquence des crises, ainsi qu'un soutien nutritionnel en cas de difficultés d'alimentation. [2] [1] Les difficultés de développement, la spasticité et les atteintes visuelles ou auditives nécessitent également une prise en charge adaptée à leurs manifestations. [1] Dans le spectre lié à PAFAH1B1, une gastrostomie peut être envisagée en cas de croissance insuffisante, de trouble de la déglutition ou de pneumopathies d'inhalation répétées. [1] La diversité des formes et des complications justifie une coordination entre les professionnels impliqués dans le suivi neurologique, nutritionnel, développemental, sensoriel et génétique. [2] [1]

Quel suivi est nécessaire ?

Dans le spectre lié à PAFAH1B1, le suivi porte notamment sur la croissance, l'état nutritionnel et la sécurité de l'alimentation par la bouche. [1] Il recherche aussi des signes de constipation, de fausse route, d'insuffisance respiratoire, de nouvelles manifestations inhabituelles ou de régression du développement. [1] L'évolution des crises, les progrès du développement, les besoins éducatifs, la mobilité et les capacités dans les activités quotidiennes sont évalués régulièrement. [1] Des évaluations ophtalmologiques et auditives sont prévues chaque année ou selon la situation clinique dans ce même spectre. [1]

Conseil génétique et risque de récurrence

Un conseil génétique peut être proposé aux familles afin d'expliquer la cause identifiée et d'évaluer le risque pour une autre grossesse. [2] [1] Dans les formes isolées liées à PAFAH1B1, l'anomalie génétique apparaît habituellement de novo, c'est-à-dire qu'elle survient chez l'enfant sans avoir été retrouvée auparavant dans la famille. [1] Une transmission autosomique dominante par un parent est néanmoins possible dans de rares familles. [1] Si un parent porte la variation pathogène de PAFAH1B1 ou une translocation équilibrée interrompant ce gène, le risque de transmission est de 50 % à chaque grossesse. [1] Lorsque l'anomalie causale a été identifiée chez l'enfant, la possibilité d'un diagnostic prénatal peut être discutée avec les parents. [1]