Lipogranulomatose de Farber : symptômes, diagnostic et prise en charge

La lipogranulomatose de Farber, ou maladie de Farber, est une maladie génétique liée à des anomalies du gène ASAH1 et à une activité insuffisante de l'enzyme appelée céramidase acide. [2] Cette enzyme participe normalement à la dégradation du céramide dans les lysosomes, tandis que son absence ou sa diminution entraîne une accumulation de céramide dans de nombreux tissus. [2] La forme classique commence généralement dans les premières semaines de vie et associe des articulations douloureuses et progressivement déformées, des nodules sous-cutanés et un cri ou une voix rauque. [2] Il existe toutefois plusieurs formes dont l'âge de début, les organes atteints, la gravité et l'évolution peuvent être très différents. [2]

Une maladie appartenant au spectre des troubles liés à ASAH1

Les troubles liés à ASAH1 forment un spectre qui comprend la maladie de Farber, mais aussi une amyotrophie spinale avec épilepsie myoclonique progressive appelée SMA-PME. [2] Ces deux présentations ont longtemps été considérées comme distinctes, mais des formes intermédiaires montrent qu'un continuum clinique est possible. [2] La lipogranulomatose de Farber ne doit donc pas être confondue avec l'ensemble des maladies liées à ASAH1, car les manifestations dominantes ne sont pas les mêmes dans chaque forme. [2] Les appellations « déficit en céramidase acide », « maladie de Farber » et « lipogranulomatose disséminée » peuvent également être employées pour désigner la maladie de Farber. [2]

Quels sont les principaux signes de la maladie de Farber ?

Dans la forme classique, les grosses articulations, les poignets, les mains, les genoux ou les pieds deviennent douloureux et se déforment progressivement. [2] La limitation croissante des mouvements peut aboutir à des contractures, c'est-à-dire à un enraidissement durable des articulations. [2] Des nodules palpables peuvent apparaître sous la peau, notamment au voisinage des articulations et sur les points soumis à une pression mécanique. [2] La voix ou le cri rauque résulte de granulomes situés au niveau du larynx et de l'épiglotte. [2] Une atteinte neurologique peut se traduire par une diminution du tonus musculaire, une fonte musculaire ou des crises d'épilepsie. [2] Une atteinte pulmonaire par infiltration peut provoquer une insuffisance respiratoire dans les formes sévères. [2]

Pourquoi les manifestations varient-elles autant ?

Les différentes présentations de la maladie de Farber sont aujourd'hui considérées comme les éléments d'un continuum plutôt que comme des catégories totalement séparées. [2] La forme classique débute très tôt et réunit habituellement l'atteinte articulaire douloureuse, les nodules sous-cutanés et la voix rauque. [2] Des formes moins sévères peuvent commencer plus tard et être dominées par les douleurs, le gonflement des articulations et les contractures. [2] Cette présentation articulaire peut être prise à tort pour une arthrite juvénile idiopathique. [2] À l'inverse, une forme néonatale viscérale peut entraîner une augmentation importante du volume du foie et de la rate sans présenter la triade classique. [2] Une autre présentation est principalement neurologique, avec un développement initial normal puis des crises difficiles à contrôler, une faiblesse progressive des jambes et une régression de la parole. [2]

Comment le diagnostic est-il confirmé ?

Chez un nouveau-né ou un jeune enfant, l'association de nodules sous-cutanés, d'articulations gonflées et douloureuses avec limitation progressive des mouvements, et d'une voix rauque doit faire fortement suspecter une maladie de Farber. [2] Ces manifestations orientent le diagnostic, mais la confirmation repose sur la mise en évidence de deux variants pathogènes du gène ASAH1 et/ou d'une diminution de l'activité de la céramidase acide. [2] L'activité enzymatique peut être mesurée dans les globules blancs du sang ou dans des fibroblastes cultivés à partir de la peau. [2] Une analyse génétique peut rechercher directement ASAH1, utiliser un panel de plusieurs gènes ou recourir à une analyse plus large de l'exome selon la présentation clinique. [2] La découverte de variants dont la signification reste incertaine ne suffit pas, à elle seule, à confirmer ou à exclure la maladie. [2] Le niveau d'activité de la céramidase acide peut se chevaucher entre la maladie de Farber et la SMA-PME, ce qui impose d'interpréter le résultat avec les signes cliniques et les données génétiques. [2]

Quels soins peuvent être proposés ?

Il n'existe pas de traitement curatif décrit dans cette synthèse, et la prise en charge est symptomatique et multidisciplinaire. [2] Son objectif est notamment de préserver la qualité de vie et de répondre aux problèmes respiratoires, nutritionnels, articulaires, douloureux et neurologiques propres à chaque patient. [2] Une difficulté à avaler, des fausses routes ou un état nutritionnel insuffisant peuvent conduire l'équipe à évaluer l'alimentation et, dans certaines situations, à envisager une gastrostomie. [2] Lorsque des granulomes compromettent les voies aériennes, leur retrait chirurgical ou une trachéotomie peuvent être envisagés selon la situation. [2] Les crises d'épilepsie sont traitées selon les pratiques habituelles sous la responsabilité du neurologue. [2] La douleur due aux déformations et aux contractures articulaires justifie une évaluation spécialisée de la douleur et des répercussions fonctionnelles. [2] La greffe de cellules souches hématopoïétiques peut être discutée chez certains patients ne présentant pas d'atteinte neurologique importante. [2] Cette greffe peut améliorer des manifestations périphériques, mais elle ne modifie pas la progression de la maladie du motoneurone ni les autres manifestations neurologiques. [2]

Quel suivi est nécessaire ?

Après le diagnostic, l'évaluation recherche notamment un retard de croissance, une atteinte des voies aériennes ou des poumons, des difficultés alimentaires, une limitation de la mobilité et des manifestations neurologiques. [2] Le suivi porte sur la croissance, l'alimentation, l'état nutritionnel, la respiration, les articulations et les acquisitions du développement. [2] La composition de l'équipe dépend des atteintes présentes et peut associer notamment pédiatrie, neurologie, rhumatologie, prise en charge de la douleur, oto-rhino-laryngologie et soins palliatifs. [2] Les soins palliatifs peuvent être proposés lorsque la famille et les soignants les jugent appropriés, afin de répondre aux besoins liés à une maladie sévère. [2]

Quelle est l'évolution de la maladie ?

L'évolution dépend fortement de la forme clinique et de l'importance des atteintes respiratoires, neurologiques et viscérales. [2] Dans la forme classique sévère, l'infiltration pulmonaire peut entraîner une insuffisance respiratoire et l'espérance de vie est habituellement inférieure à deux ans. [2] Les formes intermédiaires ou moins sévères peuvent évoluer jusqu'à l'enfance, l'adolescence ou au-delà selon leur présentation. [2] Ces repères décrivent des groupes de patients et ne permettent pas de prévoir précisément l'évolution d'une personne donnée. [2]

Comment la maladie se transmet-elle dans une famille ?

La maladie de Farber se transmet sur un mode autosomique récessif, ce qui signifie qu'une personne atteinte possède deux copies pathogènes du gène ASAH1. [2] Lorsque les deux parents sont porteurs, chaque grossesse comporte une probabilité de 25 % d'avoir un enfant atteint, de 50 % d'avoir un enfant porteur sans symptôme et de 25 % d'avoir un enfant ni atteint ni porteur. [2] Les porteurs d'une seule copie pathogène sont décrits comme asymptomatiques et ne sont pas considérés comme exposés au risque de développer la maladie. [2] Une fois les variants familiaux identifiés, un dépistage des apparentés à risque ainsi qu'un diagnostic prénatal ou préimplantatoire sont possibles. [2] Une consultation de génétique permet d'expliquer le mode de transmission, d'évaluer les risques familiaux et de discuter les possibilités de test et les choix reproductifs. [2]

Quand une difficulté respiratoire devient-elle urgente ?

La maladie de Farber peut compromettre les voies aériennes par des granulomes ou provoquer une insuffisance respiratoire liée à une atteinte pulmonaire. [2] Indépendamment de sa cause, un essoufflement apparu récemment nécessite toujours un avis médical. [1]

Appelez immédiatement le 15 ou le 112 si la personne respire très rapidement, lutte pour respirer, ne peut pas finir ses phrases, présente des lèvres bleutées, des sueurs, une agitation, une confusion ou un malaise. [1] Une douleur thoracique, des palpitations, un gonflement du visage ou une dégradation de la vigilance associés à la difficulté respiratoire sont également des signes de gravité justifiant cet appel immédiat. [1] En l'absence de signe de détresse respiratoire, un enfant ou un adulte récemment essoufflé doit néanmoins consulter un médecin dans la journée. [1]