Instabilité du génome : définition, mécanismes et portée clinique

L’instabilité du génome, ou instabilité génomique, désigne un ensemble de processus par lesquels des altérations de l’ADN ou des chromosomes apparaissent et s’accumulent dans les cellules. [1] [2] Ce terme ne correspond pas à une maladie unique ni à une seule anomalie moléculaire. [2] Il recouvre notamment l’instabilité chromosomique, les variations du nombre de copies, les anomalies du nombre de chromosomes, les réarrangements structuraux, les défauts de réparation de l’ADN, le stress de réplication et certains profils de mutations. [2] Son interprétation dépend donc du processus mesuré, du tissu analysé, de la maladie concernée et de la méthode utilisée. [2]

Quelles formes peut prendre l’instabilité génomique ?

Une variation d’un seul nucléotide modifie une lettre de l’ADN, tandis qu’une variation structurale correspond à une modification plus étendue, comme une délétion, une translocation ou un autre réarrangement. [1] L’instabilité chromosomique résulte d’erreurs répétées dans la ségrégation ou le maintien des chromosomes et peut entraîner des gains, des pertes ou un nombre anormal de chromosomes. [2] Les variations du nombre de copies touchent certaines régions du génome et peuvent concerner des oncogènes, des gènes suppresseurs de tumeur ou des régions impliquées dans l’immunité. [2] Un doublement du génome entier peut encore accroître la complexité chromosomique en permettant à une cellule tumorale de tolérer puis d’accumuler d’autres altérations. [2]

Ces phénomènes ne sont pas interchangeables : une instabilité chromosomique étendue n’équivaut pas à un défaut précis de réparation de l’ADN. [2] L’expression générale « forte instabilité génomique » peut donc masquer des mécanismes dont les conséquences biologiques et l’intérêt thérapeutique potentiel sont différents. [2]

Comment ces altérations apparaissent-elles ?

Certaines mutations ponctuelles proviennent d’erreurs de copie de l’ADN qui échappent à la relecture des polymérases ou au système de réparation des mésappariements. [1] Des anomalies structurales peuvent apparaître lorsqu’une cassure des deux brins de l’ADN est réparée de manière erronée. [1] Le stress de réplication, qui survient lorsque la copie de l’ADN rencontre des difficultés, constitue une source importante de ces cassures. [1] La recombinaison homologue répare normalement ces lésions avec une grande fidélité, alors que sa déficience favorise le recours à des voies de réparation plus susceptibles de produire des erreurs. [1] Des altérations de gènes participant à cette réparation, notamment BRCA1, BRCA2, BARD1, PALB2 ou MRE11, sont ainsi associées à une instabilité génomique et à une prédisposition au cancer. [1]

Des agressions extérieures peuvent également endommager l’ADN : les rayonnements ionisants produisent notamment des cassures et des lésions liées aux espèces réactives de l’oxygène. [1] Les ultraviolets provoquent principalement des photoproduits dans l’ADN, dont certains peuvent persister jusqu’à la réplication et favoriser des mutations ou des cassures. [1] Une grande partie des mécanismes détaillés après irradiation repose toutefois sur des modèles cellulaires ou expérimentaux et ne permet pas d’estimer le risque individuel d’une personne à partir d’une exposition isolée. [1]

Existe-t-il des signes ou des symptômes ?

L’instabilité du génome est une caractéristique biologique des cellules et non un symptôme que l’on peut reconnaître directement. [2] Elle ne possède donc pas de liste autonome de signes cliniques permettant à une personne de conclure qu’elle en est porteuse. [2] Lorsqu’elle est étudiée dans un cancer, les manifestations cliniques éventuelles sont celles de la tumeur et de son évolution, et non celles d’une instabilité génomique considérée séparément. [2]

Comment l’instabilité du génome est-elle évaluée ?

L’évaluation repose sur l’analyse d’un échantillon biologique au moyen de techniques adaptées à l’anomalie recherchée. [2] Un séquençage ciblé de l’ADN ou de l’ARN peut identifier certaines mutations conductrices et certaines variations du nombre de copies, mais il décrit moins bien la complexité chromosomique globale, les réarrangements complexes ou les signatures mutationnelles. [2] Une caractérisation plus large peut nécessiter un profilage génomique étendu, tandis que l’étude de la diversité des sous-clones peut demander l’analyse de plusieurs régions d’une même tumeur. [2] Une biopsie localisée ou un seul bloc de tissu peut ne représenter qu’une partie de la diversité génétique d’une tumeur. [2]

La présence d’une altération dans un gène de réparation, une cicatrice génomique et une signature mutationnelle ne constituent pas des mesures équivalentes d’un défaut fonctionnel de réparation. [2] Un compte rendu doit donc être interprété selon le test utilisé, son seuil analytique, l’échantillon examiné et la question clinique posée. [2] Dans le cancer du poumon non à petites cellules résécable, la détection d’ADN tumoral circulant après une opération peut renseigner sur une maladie résiduelle moléculaire, mais elle ne mesure pas directement l’instabilité génomique. [2] Dans ce même contexte, un résultat négatif d’ADN tumoral circulant n’exclut pas toute maladie résiduelle, notamment lorsque la tumeur libère peu d’ADN dans le sang. [2]

Quel rôle joue-t-elle dans l’évolution d’un cancer ?

Dans les cellules cancéreuses, l’instabilité génomique augmente la diversité des altérations sur lesquelles peuvent agir les pressions de sélection. [1] [2] Elle peut ainsi favoriser l’émergence de sous-clones capables de se multiplier, de s’adapter à un nouvel environnement, d’échapper à l’immunité ou de résister à une pression thérapeutique. [2] Elle ne constitue cependant pas une cause directe et suffisante de récidive, car le microenvironnement tumoral et les pressions immunitaires, environnementales ou thérapeutiques participent aussi à la sélection des sous-clones. [2] Une association entre un marqueur d’instabilité et une évolution défavorable ne prouve pas non plus que ce marqueur puisse prédire le bénéfice d’un traitement. [2]

L’instabilité génomique détermine-t-elle les soins ?

L’instabilité génomique n’est pas une indication thérapeutique unique, car ses différentes formes n’ont ni la même signification ni le même degré de validation clinique. [2] Certains défauts de réparation ou états de stress de réplication peuvent créer des dépendances biologiques qui font l’objet de recherches thérapeutiques. [2] Une plausibilité mécanistique ou une activité observée dans un modèle préclinique ne suffit toutefois pas à établir l’efficacité d’un traitement chez les patients. [2] Dans le cancer du poumon non à petites cellules résécable, les caractéristiques d’instabilité génomique ne sont pas actuellement validées comme base autonome de sélection d’un traitement périopératoire. [2] Dans cette situation, les décisions restent fondées sur le stade anatomique, les caractéristiques anatomopathologiques, les altérations conductrices pertinentes et les stratégies appuyées par des essais cliniques prospectifs. [2]

Comment comprendre un résultat mentionnant une instabilité génomique ?

La mention d’une instabilité génomique doit être rattachée à une anomalie précisément définie plutôt qu’interprétée comme un diagnostic général. [2] Il faut notamment distinguer un marqueur associé au pronostic, un biomarqueur capable de prédire un bénéfice thérapeutique et une vulnérabilité encore expérimentale. [2] La portée d’un résultat dépend aussi du type de maladie, car des observations obtenues dans un sous-type tumoral ou un contexte de traitement ne s’appliquent pas automatiquement à tous les cancers. [2] Le terme seul ne permet donc ni de prévoir avec certitude l’évolution individuelle ni de choisir de façon autonome un traitement. [2]