Instabilité des microsatellites : comprendre le résultat MSI d’une tumeur

L’instabilité des microsatellites, ou MSI, est une caractéristique moléculaire observée dans certaines tumeurs. [2] Elle correspond à une accumulation anormalement élevée de petites insertions ou suppressions dans des séquences répétées de l’ADN appelées microsatellites. [2] Ce résultat aide notamment à évaluer le fonctionnement du système de réparation des mésappariements de l’ADN, appelé système MMR. [2] Il peut aussi orienter la recherche d’un syndrome de Lynch et contribuer au choix d’un traitement anticancéreux, mais il ne suffit pas à lui seul pour conclure qu’un cancer est héréditaire ou qu’un traitement sera efficace. [2]

Pourquoi les microsatellites deviennent-ils instables ?

Les microsatellites sont de courtes séquences d’ADN répétées, présentes dans les régions codantes et non codantes du génome. [2] Leur structure répétitive favorise des erreurs d’alignement lors de la copie de l’ADN, ce qui peut produire l’ajout ou la perte d’une ou de plusieurs unités répétées. [2] Le système MMR détecte normalement ces erreurs et déclenche leur réparation. [2] Ses quatre protéines centrales sont MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2. [2] Lorsque ce système est déficient, la fréquence des mutations des microsatellites augmente fortement et la tumeur peut être classée MSI-H, pour instabilité microsatellitaire élevée. [2]

Que signifient MSI-H, MSS et MSI-L ?

MSI-H désigne une augmentation importante des variations de longueur des microsatellites et constitue un marqueur bien établi d’une déficience du système MMR, ou dMMR. [2] MSS, pour microsatellites stables, signifie que l’analyse n’a pas mis en évidence ces variations et correspond généralement à un système MMR fonctionnel, ou pMMR. [2] Les termes MSI et MSS doivent décrire le résultat d’une analyse de l’ADN, tandis que dMMR et pMMR peuvent aussi résulter d’autres méthodes évaluant le fonctionnement du système MMR. [2] Un résultat MSI-L, pour instabilité faible, ou MSI-I, pour résultat indéterminé, se situe dans une zone d’interprétation incertaine qui dépend notamment de la méthode et des marqueurs analysés. [2] Un résultat MSI-L ou MSI-I ne permet pas de conclure clairement que le système MMR est déficient ou fonctionnel. [2] Il ne doit pas non plus être interprété comme une preuve de sensibilité à une immunothérapie par inhibiteur de point de contrôle. [2]

Comment l’instabilité des microsatellites est-elle recherchée ?

La recherche de MSI est réalisée sur l’ADN d’un prélèvement tumoral, généralement obtenu à partir d’une biopsie ou d’une pièce opératoire. [1] [2] Une méthode classique amplifie par PCR plusieurs microsatellites, puis compare la longueur des fragments obtenus afin de repérer des insertions ou des suppressions. [2] Certaines analyses par séquençage étudient un nombre beaucoup plus important de microsatellites et utilisent des algorithmes propres à chaque technique pour classer le résultat. [2] Les performances dépendent notamment du type de tumeur, de la proportion de cellules tumorales dans l’échantillon, des microsatellites étudiés et de la méthode employée. [2]

L’immunohistochimie est une méthode complémentaire qui recherche dans le tissu tumoral l’expression des protéines MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2. [2] La perte d’expression d’une ou de plusieurs de ces protéines est un marqueur reconnu de déficience MMR. [2] L’analyse de l’ADN et l’immunohistochimie étudient des conséquences biologiques différentes de la déficience MMR et peuvent donc donner des résultats discordants. [2] En cas de résultat incertain ou discordant, l’interprétation peut nécessiter une méthode complémentaire et une expertise spécialisée. [1] [2]

Un résultat MSI-H signifie-t-il que le cancer est héréditaire ?

Une tumeur MSI-H ou dMMR peut être liée à une anomalie apparue uniquement dans la tumeur ou à une prédisposition héréditaire telle que le syndrome de Lynch. [1] [2] Le syndrome de Lynch est associé à une variation constitutionnelle pathogène touchant l’un des gènes MLH1, MSH2, MSH6 ou PMS2. [2] Le résultat tumoral MSI-H augmente la probabilité d’un syndrome de Lynch, mais ne constitue pas à lui seul le diagnostic de cette prédisposition. [2] Dans les cancers colorectal et de l’endomètre, la recherche d’une déficience MMR est notamment utilisée pour repérer les personnes susceptibles de relever d’une évaluation du risque de syndrome de Lynch. [2] Selon la protéine perdue et la localisation du cancer, des analyses tumorales supplémentaires peuvent aider à distinguer une origine sporadique d’une situation nécessitant une évaluation génétique. [1] [2] Si un syndrome de Lynch est confirmé, cette information a des conséquences pour la prévention et la surveillance de la personne concernée ainsi que pour l’évaluation de ses apparentés. [1] [2]

Quelles conséquences pour les soins et le traitement ?

Le statut MSI-H ou dMMR est un biomarqueur utilisé pour estimer la probabilité de réponse à certaines immunothérapies par inhibiteurs de points de contrôle. [2] Ces traitements agissent sur les freins du système immunitaire afin de favoriser une réponse contre les cellules cancéreuses. [1] Un résultat MSI-H augmente la probabilité de réponse à cette classe de traitements, mais ne garantit pas une réponse chez une personne donnée. [2] [3] Dans le cancer colorectal métastatique MSI-H ou dMMR, des résistances précoces ou secondaires restent possibles malgré l’efficacité globale des immunothérapies. [3] Le choix du traitement dépend aussi du type de cancer, de son stade, des traitements déjà reçus, des autres caractéristiques moléculaires de la tumeur et de l’état clinique de la personne. [2] [3] Le résultat doit donc être interprété dans l’ensemble du dossier par l’équipe qui prend en charge le cancer, et non utilisé isolément pour décider d’un traitement. [2] [3]

Quels points demander à l’équipe médicale ?

Le compte rendu doit préciser si le résultat est MSI-H, MSS ou indéterminé et indiquer la méthode d’analyse utilisée. [2] Il est utile de demander si une immunohistochimie des protéines MMR a également été réalisée et si ses résultats concordent avec l’analyse de l’ADN. [2] En cas de résultat MSI-H ou dMMR, l’équipe peut expliquer les conséquences éventuelles pour le traitement et la nécessité d’évaluer un risque de syndrome de Lynch. [2] En cas de résultat MSI-L, MSI-I ou discordant, la question principale est de savoir si une analyse complémentaire est nécessaire avant toute conclusion clinique. [2]