Hypophosphatasie : signes, diagnostic, traitements et suivi

L’hypophosphatasie est une maladie métabolique héréditaire rare liée à des variants du gène ALPL, qui entraînent une activité insuffisante de la phosphatase alcaline non spécifique des tissus. [3] Cette insuffisance perturbe notamment la minéralisation des os et des dents, mais l’expression de la maladie varie d’une atteinte dentaire isolée à des formes précoces pouvant menacer la vie. [2] [3] Une phosphatase alcaline basse ne permet toutefois pas, à elle seule, de conclure à une hypophosphatasie, car le résultat doit être persistant, comparé aux normes adaptées à l’âge et au sexe, puis confronté aux manifestations cliniques et aux autres examens. [3]

Pourquoi les os et les dents sont-ils atteints ?

La phosphatase alcaline non spécifique des tissus participe à la transformation de plusieurs substances, dont le pyrophosphate inorganique. [1] Lorsque l’enzyme manque, le pyrophosphate s’accumule et freine la formation de l’hydroxyapatite, un constituant minéral essentiel des os et des dents. [1] Cette altération peut provoquer un rachitisme pendant la croissance ou une ostéomalacie à l’âge adulte. [2] Le déficit enzymatique perturbe aussi le métabolisme du pyridoxal-5-phosphate, forme active de la vitamine B6, ce qui contribue aux convulsions observées dans certaines formes néonatales sévères malgré un taux sanguin de vitamine B6 élevé. [1] [2]

Des formes très différentes selon l’âge et les organes atteints

L’hypophosphatasie est habituellement classée selon l’âge d’apparition des manifestations osseuses et selon la présence d’une atteinte dentaire isolée ou associée à des signes généraux. [2] [4] Les principales présentations décrites sont les formes périnatale, périnatale bénigne, infantile, de l’enfant, de l’adulte et l’odonto-hypophosphatasie limitée aux dents. [2] Dans l’odonto-hypophosphatasie, la perte prématurée des dents de lait peut constituer la seule manifestation. [2] La perte précoce d’une dent avec sa racine intacte est particulièrement évocatrice, sans être suffisante à elle seule pour établir le diagnostic. [1] [3]

Chez le nourrisson, les manifestations possibles comprennent le rachitisme, une faible prise de poids, une hypotonie, des convulsions sensibles à la vitamine B6, une insuffisance respiratoire, une hypercalciurie et une néphrocalcinose. [3] Chez l’enfant, la maladie peut se manifester par une chute prématurée des dents de lait, un rachitisme, des douleurs musculosquelettiques, une faiblesse musculaire ou une marche anormale. [3] Chez l’adulte, les manifestations rapportées comprennent des douleurs musculosquelettiques, de la fatigue, une faiblesse musculaire, des problèmes dentaires, des fractures récidivantes ou cicatrisant difficilement et parfois une pseudogoutte. [3] Des déformations osseuses, des fractures, une scoliose, une dentition anormale, une atteinte rénale ou une baisse de l’audition peuvent être observées dans plusieurs groupes d’âge. [4]

Comment l’hypophosphatasie se transmet-elle ?

L’hypophosphatasie peut se transmettre selon un mode autosomique récessif ou autosomique dominant. [3] Les formes précoces menaçant la vie sont le plus souvent associées à deux variants pathogènes, tandis que les formes apparaissant pendant l’enfance ou à l’âge adulte peuvent aussi être liées à un seul variant. [3] La sévérité ne peut cependant pas être prédite de façon fiable à partir du seul génotype, car des membres d’une même famille porteurs du même variant peuvent présenter des manifestations différentes. [2] [3] Une personne porteuse d’un variant ALPL peut être asymptomatique, présenter uniquement les anomalies biochimiques de la maladie ou développer des manifestations cliniques plus tardives. [3]

Comment le diagnostic est-il établi ?

Le diagnostic repose sur l’association des manifestations cliniques et d’une activité de phosphatase alcaline durablement basse par rapport aux valeurs de référence correspondant à l’âge et au sexe. [3] Une élévation sanguine du pyridoxal-5-phosphate ou de la vitamine B6 et une augmentation urinaire de la phosphoéthanolamine peuvent soutenir le diagnostic. [3] Les radiographies peuvent montrer une hypominéralisation du squelette, un rachitisme chez l’enfant ou une ostéomalacie chez l’adulte. [1] Dans un contexte prénatal, l’échographie peut révéler des anomalies osseuses, mais celles-ci ne sont pas toujours spécifiques de l’hypophosphatasie ni suffisamment précises pour en prévoir la gravité. [3]

Une phosphatase alcaline basse peut aussi être observée lors d’une maladie grave, de certaines carences nutritionnelles, d’un déficit en magnésium, d’une maladie cœliaque, d’une hypothyroïdie, d’une hypoparathyroïdie ou sous certains traitements antirésorptifs. [3] Ces autres explications doivent donc être recherchées afin d’éviter de confondre une hypophosphatasie avec une baisse de phosphatase alcaline due à une autre situation. [2] [3] L’analyse génétique du gène ALPL peut confirmer le diagnostic, préciser le mode de transmission et contribuer à l’évaluation du risque de récidive familiale. [1] L’absence de variant détecté n’exclut néanmoins pas formellement la maladie lorsque les signes cliniques et biochimiques sont caractéristiques et que les autres causes de phosphatase alcaline basse ont été écartées. [3]

Quels sont les principes du traitement ?

L’asfotase alfa est un traitement enzymatique conçu pour remplacer l’activité déficiente de la phosphatase alcaline et cibler les tissus minéralisés. [2] [4] Dans les formes pédiatriques sévères, ce traitement a amélioré la survie, la minéralisation osseuse, la fonction motrice et la stabilité respiratoire. [2] Son utilisation repose sur des injections sous-cutanées répétées et peut entraîner des réactions au point d’injection. [1] [4] La décision de proposer ce traitement doit tenir compte de la forme de la maladie, de son retentissement fonctionnel et de l’ensemble des données cliniques, biologiques et radiologiques. [2] Les critères optimaux de début du traitement restent discutés pour certaines formes pédiatriques moins sévères ou sans rachitisme radiologique manifeste. [2]

Dans les formes accompagnées de convulsions, la vitamine B6 peut aider à les contrôler dans le cadre d’une prise en charge neurologique spécialisée. [1] Les soins de soutien restent importants, car le traitement enzymatique ne corrige pas nécessairement toutes les déformations, douleurs, faiblesses musculaires ou limitations fonctionnelles déjà installées. [2] Chez l’enfant, une physiothérapie et des exercices adaptés à la stabilité du squelette, à la fatigue et à la sévérité de la maladie peuvent soutenir la mobilité et la fonction lorsqu’ils sont encadrés par des professionnels expérimentés. [2] Les protocoles de rééducation ne sont toutefois pas standardisés et doivent être individualisés. [2]

Suivi osseux, dentaire et biologique

Le suivi à long terme associe l’évaluation des symptômes, de la croissance et des capacités fonctionnelles à des examens biologiques et radiologiques adaptés à la situation. [2] Sous traitement enzymatique, les résultats biologiques ne doivent pas être interprétés isolément, car l’activité de la phosphatase alcaline devient très élevée et certains dosages peuvent être influencés par des difficultés techniques de prélèvement ou d’analyse. [2] L’évaluation de la réponse au traitement combine donc l’évolution clinique, les capacités fonctionnelles, l’imagerie et les tendances biologiques. [2] L’interruption de l’asfotase alfa a été associée chez certains patients à une aggravation des douleurs, du rachitisme ou de la mobilité, sans que ce risque soit identique pour toutes les formes. [2]

Un suivi dentaire régulier permet de repérer précocement une mobilité anormale des dents, une perte prématurée, un retard d’éruption des dents définitives ou des anomalies visibles sur les radiographies. [2] Les soins dentaires privilégient autant que possible la conservation des dents de lait, car leur perte précoce peut gêner la mastication, la parole et le développement craniofacial. [2] Une hygiène buccodentaire attentive et des mesures préventives encadrées par le dentiste contribuent à limiter les complications secondaires. [2] Des soins dentaires appropriés et des mesures de prévention des fractures font partie de la prise en charge générale de l’hypophosphatasie. [1]