Hypercholestérolémie familiale homozygote : signes, diagnostic et principes des soins

L’hypercholestérolémie familiale homozygote, ou HFHo, est une maladie génétique rare dans laquelle le LDL-cholestérol s’accumule massivement dans le sang dès le début de la vie. [2] Cette exposition précoce et prolongée accélère l’athérosclérose, c’est-à-dire la formation de dépôts de cholestérol dans la paroi des artères, et peut provoquer des complications cardiovasculaires graves dès l’enfance ou l’adolescence. [2] [3] Un diagnostic et une réduction du LDL-cholestérol aussi précoces que possible sont donc essentiels pour limiter la quantité totale de cholestérol à laquelle les artères sont exposées au cours de la vie. [2] [3]

Pourquoi le LDL-cholestérol devient-il très élevé ?

Le récepteur des LDL, appelé LDLR, constitue l’une des principales voies permettant de retirer les particules LDL de la circulation sanguine. [2] L’HFHo est le plus souvent associée à deux variants génétiques touchant LDLR, mais des variants bialléliques d’APOB, de PCSK9 ou de LDLRAP1 peuvent également produire ce tableau. [2] [3] Le terme « homozygote » recouvre ainsi plusieurs situations génétiques, notamment deux copies identiques d’un variant ou deux variants différents affectant la même voie d’élimination du LDL. [2] La gravité varie selon la fonction résiduelle du récepteur LDL, les variants qui abolissent cette fonction étant associés à un phénotype plus sévère que les variants qui en préservent une partie. [2] [3] L’HFHo doit être distinguée de la forme hétérozygote de l’hypercholestérolémie familiale, beaucoup plus fréquente et généralement moins sévère. [3]

Quels signes et quelles complications peuvent apparaître ?

Des xanthomes cutanés ou tendineux peuvent apparaître pendant l’enfance, parfois dès les premières années de vie. [3] Les xanthomes sont des dépôts de cholestérol visibles ou palpables, notamment au niveau des coudes, des genoux, des chevilles ou de certains tendons. [3] Un arc cornéen, correspondant à un anneau clair ou blanchâtre à la périphérie de la cornée, a également été décrit chez des personnes atteintes. [3] Ces signes visibles ne mesurent toutefois pas à eux seuls l’importance des atteintes artérielles et ne suffisent pas à confirmer le diagnostic. [3]

La principale menace est l’athérosclérose cardiovasculaire précoce, en particulier l’atteinte des artères coronaires qui alimentent le cœur. [2] [3] Une atteinte de la racine de l’aorte ou de la valve aortique peut aussi survenir, avec notamment un rétrécissement aortique rapporté dans les formes évoluées. [3] En l’absence de diagnostic et de traitement, des événements cardiaques mettant en jeu le pronostic vital peuvent survenir dès la première décennie de vie. [3] Le risque dépend notamment de la quantité cumulée de LDL-cholestérol et de la sévérité du défaut génétique. [2]

Comment l’HFHo est-elle diagnostiquée ?

Le diagnostic repose sur l’association du taux de LDL-cholestérol, des signes cliniques, de l’histoire familiale et, lorsqu’elle est disponible, de l’analyse génétique. [3] Des critères cliniques publiés retiennent un LDL-cholestérol non traité supérieur à 13 mmol/L, soit environ 500 mg/dL, ou un LDL-cholestérol traité d’au moins 8 mmol/L, soit environ 300 mg/dL. [3] Dans ces critères, cette élévation est associée soit à des xanthomes cutanés ou tendineux apparus avant l’âge de 10 ans, soit à des taux non traités compatibles avec une hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les deux parents. [3] L’identification de deux variants pathogènes dans LDLR, APOB, PCSK9 ou LDLRAP1 peut confirmer génétiquement une HFHo. [3] Le diagnostic ne repose donc ni sur un résultat de cholestérol isolé ni sur la seule présence d’un xanthome. [3]

Lorsqu’un premier cas est identifié dans une famille, l’examen des apparentés peut permettre de repérer d’autres personnes ayant hérité d’un variant en cause. [3] Ce dépistage familial peut associer le dosage des lipides et une recherche génétique ciblée lorsque le variant familial est connu. [3] Les modalités pratiques du dépistage en cascade et du conseil génétique doivent cependant être adaptées au système de soins et à la situation de chaque famille. [3]

Quels sont les objectifs et les grands principes du traitement ?

Il n’existe pas de guérison simple de l’HFHo et la prise en charge vise à abaisser durablement le LDL-cholestérol afin de réduire l’exposition cumulée des artères. [2] [3] Le traitement est difficile parce que plusieurs médicaments habituels dépendent en partie du fonctionnement du récepteur LDL, précisément très altéré dans cette maladie. [2] [3] Les publications disponibles décrivent des associations comprenant notamment des statines à forte intensité, l’ézétimibe, certains traitements ciblés et l’aphérèse des LDL. [2] [3] L’efficacité des traitements dirigés contre PCSK9 dépend de l’activité résiduelle du récepteur LDL et peut être absente lorsque les deux variants empêchent pratiquement toute fonction du récepteur. [2] [3]

L’aphérèse des LDL est une technique extracorporelle qui retire une partie des particules contenant du LDL dans le sang. [2] [3] Son effet n’est pas permanent, car le LDL-cholestérol remonte entre les séances, ce qui explique la répétition rapprochée des procédures dans les schémas décrits. [3] Cette contrainte peut peser sur la scolarité, le travail et l’organisation quotidienne des patients et de leurs proches. [3]

Le lomitapide réduit la production de particules précurseurs du LDL par un mécanisme indépendant du récepteur LDL. [2] [3] Les études rapportent des troubles digestifs fréquents, notamment diarrhées, nausées, vomissements ou dyspepsie, ainsi qu’un risque d’augmentation des enzymes et de la graisse du foie. [2] [3] Son utilisation nécessite donc une surveillance de la tolérance et de la sécurité hépatique. [2] L’évinacumab cible ANGPTL3 et a abaissé le LDL-cholestérol dans un essai incluant des personnes avec ou sans activité résiduelle du récepteur LDL. [2] La place actuelle de ces traitements, leur accès en France, leurs restrictions selon l’âge et leur articulation avec l’aphérèse doivent être déterminés par une équipe connaissant l’HFHo. [2] [3]

Pourquoi le suivi doit-il être régulier ?

Le taux de LDL-cholestérol obtenu sous traitement est associé à la durée de survie sans événement cardiovasculaire. [2] Le suivi doit donc vérifier la réponse biologique et la tolérance des traitements, qui peuvent varier selon le mécanisme génétique et les options utilisées. [2] [3] Un LDL-cholestérol qui reste élevé malgré plusieurs traitements ne signifie pas que la prise en charge est inutile, mais peut traduire la sévérité du défaut d’élimination du LDL. [2] Les publications montrent également qu’un diagnostic tardif peut laisser persister un risque important lorsque l’atteinte cardiovasculaire est déjà avancée. [3]

Quand une douleur thoracique constitue-t-elle une urgence ?

Toute douleur thoracique nécessite un avis médical, indépendamment de sa cause supposée. [1] Une douleur brutale, intense ou constrictive qui dure plus de cinq minutes, ne disparaît pas au repos ou s’étend vers la mâchoire, les bras, le dos, le cou ou l’abdomen fait partie des signes d’alerte. [1] L’essoufflement, la pâleur ou des lèvres bleues, les sueurs, les nausées, les vertiges, une faiblesse inhabituelle, des palpitations ou un trouble de la conscience sont d’autres signes inquiétants associés. [1] Lorsque plusieurs de ces signes sont associés, il s’agit d’une urgence vitale et il faut appeler immédiatement le 15 ou le 112. [1]