Hétérotopie nodulaire périventriculaire : définition, manifestations et causes génétiques

L’hétérotopie nodulaire périventriculaire, abrégée HNP ou PVNH en anglais, est une malformation du développement du cortex cérébral liée à une anomalie de la migration des neurones pendant la vie embryonnaire. [1] Des neurones qui auraient dû rejoindre le cortex restent regroupés en nodules de substance grise le long des ventricules cérébraux. [1] Les manifestations sont très variables et peuvent comprendre une épilepsie, des difficultés d’apprentissage, une déficience intellectuelle ou un retard du développement. [1]

Comment se forme l’hétérotopie nodulaire périventriculaire ?

La formation du cortex nécessite que des cellules nerveuses produites près des ventricules migrent vers les différentes couches corticales au cours du développement cérébral. [1] Dans l’hétérotopie nodulaire périventriculaire, une perturbation de ce processus entraîne une accumulation de neurones au voisinage de la paroi ventriculaire. [1] Les mécanismes étudiés concernent notamment l’organisation du cytosquelette, l’adhésion entre les cellules, le transport intracellulaire et le maintien des structures qui guident la migration neuronale. [1]

Les nodules peuvent être bilatéraux et symétriques, bilatéraux mais asymétriques, limités à un seul côté ou prolongés vers le cortex. [1] Ils sont souvent décrits près du trigone et des cornes occipitales des ventricules latéraux, mais d’autres régions périventriculaires peuvent être concernées. [1] D’autres anomalies cérébrales, comme une dilatation ventriculaire, une polymicrogyrie, une diminution du volume de substance blanche ou une anomalie du corps calleux, ont été rapportées dans certains sous-types génétiques. [1]

Quels signes peuvent être associés ?

L’épilepsie est la manifestation la plus fréquemment rapportée dans la revue disponible, mais elle n’est pas présente chez toutes les personnes atteintes. [1] Les crises peuvent commencer dès les premiers jours de vie, bien qu’un début entre 10 et 20 ans soit décrit comme plus fréquent. [1] Certaines épilepsies associées sont difficiles à contrôler, tandis que des personnes présentant une hétérotopie nodulaire périventriculaire n’ont aucune épilepsie rapportée. [1]

Une déficience intellectuelle, un retard du développement ou des difficultés d’apprentissage peuvent accompagner la malformation. [1] Selon la cause génétique, d’autres manifestations neurologiques peuvent inclure une microcéphalie, une hypotonie, une spasticité, une ataxie ou des troubles moteurs. [1] Ces manifestations ne sont pas communes à toutes les formes et ne doivent pas être utilisées seules pour attribuer une cause génétique précise. [1]

Quelles sont les causes génétiques connues ?

L’hétérotopie nodulaire périventriculaire est génétiquement très hétérogène, ce qui signifie que des altérations de plusieurs gènes différents peuvent être associées à son apparition. [1] La revue disponible recense 23 gènes associés et indique que FLNA est le gène le mieux étudié et le plus étroitement lié à cette malformation. [1] Les modes de transmission diffèrent selon le gène et peuvent être dominants, récessifs ou liés au chromosome X. [1]

Les formes liées à FLNA sont notamment associées à une transmission dominante liée au chromosome X et sont plus souvent rapportées chez les femmes dans les familles concernées. [1] Dans ces formes liées à FLNA, des crises focales, un retard du développement, une déficience intellectuelle et certaines anomalies cardiaques valvulaires peuvent être associés. [1] D’autres gènes sont décrits dans un nombre beaucoup plus limité de familles ou de cas, ce qui rend leur association et leur présentation clinique moins bien établies. [1]

Que peuvent montrer les examens ?

Dans les cas rapportés, l’imagerie par résonance magnétique cérébrale montre les nodules de substance grise situés le long des ventricules et précise leur répartition. [1] Elle peut également mettre en évidence des anomalies cérébrales associées dont la nature varie selon les personnes et les sous-types génétiques. [1] Chez des patients explorés pour une épilepsie, des enregistrements intracérébraux ont montré que les crises pouvaient provenir des nodules, du cortex qui leur est relié ou simultanément de ces deux régions. [1]

Les auteurs de la revue considèrent qu’une analyse génétique par séquençage de l’exome peut aider à rechercher la cause de la malformation et à éclairer les futures grossesses. [1] Cette proposition doit être replacée dans un contexte où de nombreux gènes rares ne sont connus que par quelques observations cliniques. [1]

Une évolution très variable selon les formes

La présentation peut aller d’une hétérotopie accompagnée de difficultés d’apprentissage légères et sans épilepsie à une malformation intégrée dans un trouble neurodéveloppemental plus complexe. [1] Même chez des personnes porteuses d’un variant du même gène, les manifestations cliniques et les images cérébrales peuvent différer. [1] Cette variabilité est notamment décrite pour les formes associées à MAP1B, pour lesquelles une pénétrance incomplète a été évoquée. [1] La pénétrance incomplète signifie que la présence d’un variant génétique associé ne s’accompagne pas nécessairement de la même expression clinique chez toutes les personnes qui le portent. [1]

Quelles sont les limites actuelles des soins ciblés ?

La revue indique qu’il n’existe pas actuellement de traitement ciblé établi contre l’hétérotopie nodulaire périventriculaire elle-même. [1] Des stratégies de thérapie génique modulant l’activité de neurones hyperactifs sont étudiées dans des modèles d’épilepsie, mais elles sont présentées comme une piste de recherche future et non comme un soin disponible pour cette malformation. [1] Les résultats issus des animaux ou des organoïdes cérébraux ne peuvent pas être transposés directement aux patients, car ces modèles ne reproduisent pas toujours la malformation humaine. [1]