Glycogénose de type IV : formes, diagnostic, prise en charge et suivi

La glycogénose de type IV, également appelée maladie d’Andersen, est une maladie génétique due à un déficit de l’enzyme branchante du glycogène. [1] Ce déficit entraîne la formation d’un glycogène anormalement structuré, susceptible de s’accumuler dans plusieurs tissus, notamment le foie, le cœur, les muscles et le système nerveux. [1] La maladie ne correspond pas à une présentation unique : elle forme un continuum comprenant plusieurs sous-types dont l’âge de début, les organes atteints, la gravité et l’évolution diffèrent fortement. [1] Les manifestations peuvent également varier entre des personnes d’une même famille, de sorte que le nom de la maladie ne permet pas à lui seul de prévoir son évolution individuelle. [1]

Pourquoi le glycogène anormal peut-il atteindre plusieurs organes ?

L’enzyme branchante du glycogène participe normalement à la création des ramifications qui rendent cette molécule de réserve plus soluble. [1] Les anomalies responsables de la maladie concernent le gène GBE1 et conduisent à la production de peu ou pas d’enzyme fonctionnelle. [1] Le glycogène obtenu possède moins de ramifications et des chaînes externes plus longues, ce qui favorise son accumulation dans les cellules. [1] Les mécanismes précis par lesquels ces dépôts provoquent des lésions et un dysfonctionnement des tissus ne sont toutefois pas complètement établis. [1]

Quelles sont les principales formes et leurs manifestations ?

La forme neuromusculaire périnatale, la plus sévère, peut se manifester avant la naissance par une diminution des mouvements du fœtus, un excès de liquide amniotique et un œdème fœtal généralisé. [1] À la naissance, elle peut être associée à des articulations fixées, une hypotonie profonde et une atrophie musculaire. [1] Son évolution est généralement fatale pendant la période néonatale, souvent dans un contexte d’atteinte cardiorespiratoire. [1]

La forme neuromusculaire congénitale apparaît chez le nouveau-né avec une hypotonie profonde, une détresse respiratoire et une cardiomyopathie dilatée. [1] Cette forme entraîne habituellement un décès au début de la petite enfance en raison de l’atteinte cardiorespiratoire. [1]

Dans la forme hépatique classique progressive, un nourrisson peut sembler normal à la naissance puis présenter rapidement un retard de croissance, une augmentation du volume du foie et des anomalies des enzymes hépatiques. [1] L’atteinte peut évoluer vers une cirrhose, une hypertension portale, une accumulation de liquide dans l’abdomen, des varices de l’œsophage et des troubles de la coagulation. [1] Une hypotonie et une cardiomyopathie peuvent également accompagner cette forme. [1] Sans transplantation hépatique, le décès par insuffisance du foie survient habituellement avant l’âge de cinq ans dans cette forme progressive. [1]

La forme hépatique non progressive peut se révéler pendant l’enfance par une augmentation du volume du foie, un dysfonctionnement hépatique, une atteinte musculaire et une hypotonie. [1] Les personnes concernées tendent à survivre sans aggravation de la maladie du foie, et certaines ne présentent pas d’atteinte cardiaque, neurologique ou des muscles squelettiques. [1] Des enzymes hépatiques anormales pendant l’enfance peuvent ensuite revenir à des valeurs normales. [1]

La forme neuromusculaire de l’enfance est rare et apparaît généralement pendant la deuxième décennie de vie. [1] Elle peut provoquer une atteinte musculaire d’intensité variable et, chez certaines personnes, une cardiomyopathie dilatée. [1] Son évolution va d’une maladie durablement modérée à une forme sévère et progressive. [1]

La maladie à inclusions de polyglucosans de l’adulte est-elle la même affection ?

La maladie à inclusions de polyglucosans de l’adulte est une autre affection associée à des anomalies du même gène GBE1. [1] Elle se caractérise surtout à l’âge adulte par des troubles progressifs de la vessie d’origine neurologique, des difficultés à marcher, une perte de sensibilité des extrémités et parfois des difficultés cognitives légères. [1] Cette présentation neurologique adulte ne doit donc pas être automatiquement assimilée aux sous-types pédiatriques de la glycogénose de type IV décrits ici. [1]

Comment le diagnostic est-il établi ?

Le diagnostic peut être évoqué devant une combinaison compatible d’atteintes du foie, des muscles ou du cœur, mais ces manifestations existent aussi dans d’autres maladies héréditaires. [1] Selon la forme suspectée, l’évaluation peut mettre en évidence une augmentation des enzymes hépatiques, une baisse de l’albumine, des anomalies de la coagulation ou des signes de fibrose et de cirrhose à l’échographie. [1] Le diagnostic est établi par la mise en évidence d’une activité réduite de l’enzyme branchante du glycogène dans des fibroblastes cutanés cultivés, du muscle ou du foie, ou par l’identification de deux variants pathogènes du gène GBE1. [1] Lorsque la présentation est caractéristique, l’analyse peut cibler GBE1 ou employer un panel de plusieurs gènes. [1] Une analyse génomique plus large peut être envisagée lorsque l’atteinte hépatique ou cardiaque ne permet pas de distinguer la glycogénose de type IV de nombreuses autres maladies héréditaires. [1] La découverte de deux variants de signification incertaine, ou d’un seul variant pathogène accompagné d’un variant incertain, ne suffit ni à confirmer ni à exclure le diagnostic. [1]

Quels sont les principes de la prise en charge ?

La prise en charge doit être adaptée aux organes atteints et associer notamment des compétences en hépatologie, neurologie, nutrition, génétique médicale et développement de l’enfant. [1] Chez les enfants présentant une atteinte des muscles squelettiques, une hypotonie ou un retard moteur, une évaluation du développement et une prise en charge en kinésithérapie peuvent être nécessaires. [1] Une cardiomyopathie justifie une prise en charge cardiologique. [1] Une transplantation cardiaque peut être envisagée en cas d’atteinte sévère, après examen des éventuelles contre-indications telles qu’une myopathie, une insuffisance hépatique ou un état de dénutrition majeur. [1]

La transplantation du foie est la seule option thérapeutique décrite pour les personnes atteintes de la forme hépatique progressive qui développent une insuffisance hépatique. [1] La sélection des personnes susceptibles d’en bénéficier est complexe, car la maladie peut aussi atteindre des organes autres que le foie. [1] La cardiomyopathie contribue notamment au risque de complications graves ou de décès après une transplantation hépatique. [1] La transplantation ne doit donc pas être présentée comme corrigeant automatiquement toutes les manifestations de la maladie. [1]

Quel suivi est proposé après le diagnostic ?

Après le diagnostic, l’évaluation initiale recherche l’étendue des atteintes hépatique, cardiaque, neurologique, musculaire et développementale. [1] Elle peut comprendre un bilan du foie avec albumine, transaminases et coagulation, ainsi qu’une échocardiographie et un électrocardiogramme. [1] Une évaluation neurologique, musculaire, nutritionnelle et du développement complète ce bilan selon la présentation de l’enfant. [1]

Il n’existe pas de recommandations cliniques formalisées de surveillance dans la synthèse disponible. [1] Les évaluations proposées comprennent les analyses du fonctionnement hépatique et de la coagulation, l’échographie abdominale, l’échocardiographie, l’examen neurologique et l’évaluation nutritionnelle. [1] La fréquence de la plupart de ces examens dépend de la gravité et de l’évolution de la maladie. [1] Lorsqu’aucune cardiomyopathie n’est visible sur l’échocardiographie initiale, la synthèse propose de répéter cet examen tous les trois mois pendant la petite enfance, tous les six mois au début de l’enfance puis une fois par an. [1]

Comment limiter certaines complications ?

Des évaluations nutritionnelles régulières permettent d’adapter les apports et de prévenir notamment un déficit en vitamines liposolubles chez les enfants ayant une maladie du foie. [1] Un trouble de la coagulation peut favoriser un saignement, particulièrement lors d’une intervention chirurgicale. [1] La synthèse recommande donc de contrôler la coagulation avant une intervention et prévoit que l’équipe puisse administrer du plasma frais congelé si cela est nécessaire. [1]

Quel est le mode de transmission et que signifie-t-il pour la famille ?

La glycogénose de type IV se transmet sur un mode autosomique récessif, ce qui signifie qu’une personne atteinte possède deux variants pathogènes de GBE1, l’un provenant de chaque parent. [1] À chaque grossesse d’un couple ayant déjà un enfant atteint, un autre enfant a une probabilité de 25 % d’être atteint, de 50 % d’être porteur asymptomatique et de 25 % de n’être ni atteint ni porteur. [1] Les porteurs d’un seul variant pathogène sont décrits comme asymptomatiques et non exposés au risque de développer cette maladie. [1] Lorsque les variants familiaux de GBE1 sont connus, les apparentés à risque peuvent bénéficier d’un test afin de permettre un diagnostic et une évaluation précoces des atteintes éventuelles. [1] L’étude de l’activité enzymatique seule ne suffit pas à déterminer si une personne est porteuse, car cette activité peut se situer dans les valeurs normales chez les porteurs. [1] Un conseil génétique peut préciser les risques familiaux et discuter les possibilités de diagnostic prénatal ou préimplantatoire lorsque les variants familiaux ont été identifiés. [1]