Fucosidose : symptômes, diagnostic, prise en charge et transmission

La fucosidose est une maladie génétique rare de surcharge lysosomale due à un déficit de l’enzyme alpha-L-fucosidase. [3] Ce déficit empêche la dégradation normale de certaines molécules contenant du fucose, qui s’accumulent dans les lysosomes de différents tissus et touchent notamment le système nerveux central. [3] La maladie peut entraîner un retard du développement, une régression des capacités acquises, des infections respiratoires répétées ainsi que des atteintes du squelette, de la peau, des yeux, du cœur ou d’autres organes. [1] Sa gravité et sa vitesse d’évolution varient fortement d’une personne à l’autre. [2] [3]

Quels sont les signes de la fucosidose ?

Les manifestations neurologiques comprennent principalement un retard du développement, une déficience intellectuelle et une perte progressive de capacités motrices, langagières ou cognitives auparavant acquises. [2] Une spasticité, des difficultés à marcher, des chutes, des contractures articulaires, des troubles de l’alimentation ou des crises épileptiques peuvent également survenir. [2] Les infections respiratoires récurrentes sont fréquentes et peuvent s’accompagner d’une mauvaise évacuation des sécrétions ou de difficultés respiratoires pendant le sommeil. [2]

Une petite taille après la naissance et des traits du visage plus épais ou plus marqués sont souvent observés, mais leur absence n’exclut pas la maladie. [2] Les atteintes musculosquelettiques peuvent associer une cyphose, une scoliose, des contractures et des anomalies radiographiques regroupées sous le terme de dysostose multiple. [1] [2] La peau peut présenter des télangiectasies, qui sont de petits vaisseaux durablement dilatés, ou des angiokératomes, qui forment de petites lésions rouges ou violacées en relief. [2] [3] Ces lésions cutanées peuvent orienter les investigations, mais elles ne sont pas spécifiques de la fucosidose. [3]

Des atteintes oculaires ou cardiaques, une augmentation du volume du foie ou de la rate, une baisse de l’audition et une hernie peuvent aussi faire partie du tableau. [1] Un hypogonadisme hypergonadotrope, correspondant à un fonctionnement insuffisant des gonades associé à une élévation des hormones qui les stimulent, peut notamment apparaître chez des adultes ayant une forme de type II. [2]

Types I et II : deux profils dans un même spectre

La fucosidose a traditionnellement été classée en un type I plus sévère et rapidement progressif et un type II d’évolution plus lente. [1] Dans le type I, les manifestations commencent généralement avant l’âge d’un an et la détérioration neurologique est plus rapide. [2] Les personnes atteintes du type I décèdent habituellement avant dix ans, notamment en raison des infections respiratoires et de l’aggravation neurologique. [1] [2] Le type II peut permettre une survie à l’âge adulte, avec une progression neurologique plus lente et certaines capacités motrices ou cognitives conservées plus longtemps. [1] [2] Cette classification ne forme toutefois pas une frontière absolue, car les présentations observées constituent plutôt un spectre continu de gravité. [3]

Comment le diagnostic est-il confirmé ?

Il n’existe pas de critères cliniques consensuels publiés permettant de diagnostiquer la fucosidose à partir des seuls symptômes. [2] L’association d’une régression du développement, d’infections respiratoires répétées, de traits du visage marqués, d’anomalies squelettiques ou cutanées et d’antécédents familiaux peut faire suspecter la maladie. [2] Ces manifestations existent aussi dans d’autres maladies de surcharge lysosomale et ne suffisent donc pas à confirmer une fucosidose. [3]

Le diagnostic est établi par la mise en évidence d’une activité réduite de l’alpha-L-fucosidase dans les leucocytes ou de deux variants pathogènes du gène FUCA1, un sur chacune des deux copies du gène. [1] [2] Une augmentation des oligosaccharides urinaires et certaines anomalies de l’imagerie cérébrale peuvent soutenir l’orientation diagnostique, mais doivent être interprétées avec les données cliniques, enzymatiques et génétiques. [2] [3] La découverte d’un ou de deux variants de signification incertaine dans FUCA1 ne permet pas, à elle seule, d’affirmer ou d’écarter le diagnostic. [2]

Quels sont les principes de la prise en charge ?

La prise en charge est principalement symptomatique et vise à préserver les fonctions, améliorer la qualité de vie et limiter les complications. [2] [3] Elle repose sur une coordination multidisciplinaire adaptée aux manifestations de chaque personne. [1] [2] Elle peut comprendre un accompagnement éducatif et développemental, de la kinésithérapie, de l’ergothérapie et une prise en charge de la spasticité, des contractures, de la douleur et des difficultés de mobilité. [1] [2] Les infections et l’encombrement respiratoire, les difficultés à avaler ou à prendre du poids, l’épilepsie, la baisse de l’audition ainsi que les atteintes oculaires, cardiaques, orthopédiques ou endocriniennes font l’objet de soins spécifiques selon les besoins. [1] [2]

Une greffe de cellules souches hématopoïétiques peut être envisagée dans des situations sélectionnées lorsque le diagnostic est posé précocement, avant une détérioration importante du système nerveux central. [1] [2] La régression déjà présente au moment de la greffe peut ne pas être réversible et très peu de personnes atteintes de fucosidose ont reçu ce traitement. [2] La greffe expose notamment à une baisse des défenses immunitaires liée à la chimiothérapie, à des infections et à un risque de décès. [3] Son intérêt et ses risques doivent donc être évalués individuellement par une équipe spécialisée. [2] [4] Dans une revue publiée en 2020, le remplacement enzymatique était encore étudié au stade préclinique et aucun essai clinique de thérapie génique n’était disponible. [4]

Quel suivi est proposé ?

Aucune recommandation de pratique clinique spécifique à la fucosidose n’était publiée dans la synthèse consultée, dont les propositions de suivi reposent sur l’expérience de ses auteurs. [2] Cette synthèse propose une évaluation annuelle du développement, de l’état neurologique, du comportement, de l’audition et, selon les besoins, de la vision. [1] Elle propose également d’évaluer régulièrement la douleur, la respiration, l’alimentation, la nutrition, la croissance, la mobilité et l’autonomie. [1] La surveillance peut être complétée par des évaluations orthopédiques, ophtalmologiques, cardiologiques et endocriniennes adaptées aux manifestations présentes. [1] Les besoins de la famille, l’accompagnement social et la préparation du passage des soins pédiatriques aux soins adultes font aussi partie de la prise en charge au long cours. [1] [2]

Transmission familiale et possibilités de dépistage

La fucosidose se transmet sur un mode autosomique récessif, ce qui signifie que la personne atteinte possède deux copies pathogènes de FUCA1. [1] [4] Lorsque les deux parents sont porteurs d’un variant pathogène de FUCA1, chaque grossesse comporte une probabilité de 25 % d’avoir un enfant atteint, de 50 % d’avoir un enfant porteur non atteint et de 25 % d’avoir un enfant ni atteint ni porteur. [1] Une fois les variants familiaux identifiés, un test génétique peut être proposé aux frères et sœurs à risque, y compris lorsqu’ils ne présentent pas encore de symptômes. [1] L’identification des variants familiaux rend également possibles le diagnostic prénatal et le diagnostic génétique préimplantatoire. [1]