Déficit en fructose-1,6-bisphosphatase : signes, diagnostic et prise en charge

Le déficit en fructose-1,6-bisphosphatase 1, aussi appelé déficit en FBP1 ou déficit en fructose-1,6-diphosphatase, est une maladie génétique qui perturbe la production de glucose par la voie appelée néoglucogenèse. [2] Il provoque principalement des crises associant une baisse du glucose sanguin, une accumulation d'acide lactique et, le plus souvent, une production de corps cétoniques. [2] Ces crises surviennent surtout chez le jeune enfant et peuvent être graves lorsqu'elles ne sont pas traitées. [2]

Le déficit en FBP1 ne doit pas être confondu avec la fructosurie essentielle ni avec l'intolérance héréditaire au fructose, qui sont répertoriées comme des anomalies distinctes du métabolisme du fructose. [1]

Pourquoi les crises métaboliques surviennent-elles ?

La fructose-1,6-bisphosphatase 1 est une enzyme essentielle de la néoglucogenèse, un mécanisme permettant de fabriquer du glucose à partir de plusieurs précurseurs. [2] Lorsque cette enzyme est déficiente, la production de glucose à partir de ces précurseurs, dont le fructose alimentaire, est perturbée. [2] Le maintien d'une glycémie normale dépend alors davantage des réserves de glycogène du foie. [2] Pendant un jeûne ou une infection, ces réserves peuvent s'épuiser tandis que le pyruvate, l'alanine et le glycérol s'accumulent. [2] La transformation du pyruvate contribue alors à l'acidémie lactique et à la cétose observées pendant les crises. [2]

Quels sont les signes et les facteurs déclenchants ?

Une crise aiguë peut se manifester par une détresse respiratoire, une respiration anormalement rapide, des pauses respiratoires, des convulsions, une grande somnolence ou un coma. [2] Une irritabilité, une diminution du tonus musculaire, une accélération du rythme cardiaque, un essoufflement ou une transpiration importante peuvent également survenir. [2] Une augmentation du volume du foie est fréquente pendant l'épisode aigu. [2] La fièvre, le jeûne, la diminution des apports alimentaires, les vomissements, les infections et l'ingestion d'une grande quantité de fructose sont des facteurs déclenchants connus. [2]

Les crises sont les plus fréquentes au début de l'enfance. [2] Près de la moitié des enfants atteints présentent une hypoglycémie pendant la période néonatale, surtout au cours des quatre premiers jours. [2] Entre les crises, les enfants peuvent ne présenter aucun symptôme et avoir une croissance ainsi qu'un développement psychomoteur normaux. [2]

L'évolution d'une crise peut être brutale et mortelle sans traitement, particulièrement chez le nouveau-né et le nourrisson. [2] Le traitement d'une crise aiguë comporte une prise en charge hospitalière avec apport intraveineux de glucose, puis une reprise de l'alimentation selon la tolérance. [2]

Comment le diagnostic est-il établi ?

Il n'existe pas de critères diagnostiques formels établis pour le déficit en FBP1. [2] Le diagnostic repose sur l'association de manifestations cliniques et métaboliques évocatrices avec la mise en évidence de deux variants pathogènes du gène FBP1 et/ou d'une activité enzymatique déficiente. [2] L'activité enzymatique peut être étudiée dans le foie ou dans certains globules blancs appelés cellules mononucléées. [2] L'analyse génétique moléculaire est généralement privilégiée en raison de sa disponibilité et de sa précision. [2] La détection de deux variants de signification incertaine, ou d'un variant pathogène associé à un variant incertain, ne confirme ni n'exclut à elle seule le diagnostic. [2]

Pendant une crise, les examens peuvent montrer une hypoglycémie, une acidose métabolique, une augmentation du lactate et une cétose, bien que des taux de corps cétoniques normaux ou faibles aient aussi été rapportés. [2] Du glycérol et du glycérol-3-phosphate peuvent être élevés dans les urines pendant la crise, puis le glycérol-3-phosphate revient à la normale après sa résolution. [2] L'élévation du glycérol peut faussement majorer le résultat de certains dosages usuels des triglycérides, ce qui est décrit comme une pseudo-hypertriglycéridémie. [2] Un test de tolérance au fructose destiné à provoquer une réponse métabolique est dangereux et ne doit pas être utilisé pour diagnostiquer cette maladie. [2]

Quels sont les principes de la prise en charge ?

Pendant une crise, la prise en charge vise notamment à augmenter les apports glucidiques et à corriger l'hypoglycémie. [2] Elle comprend également la restriction du fructose, du saccharose, du glycérol et du sorbitol. [2] Le bilan hospitalier peut inclure les gaz du sang, le glucose, les électrolytes, le lactate, la fonction rénale, la numération sanguine, une recherche d'infection dans le sang et les cétones urinaires. [2] Du bicarbonate de sodium peut être nécessaire pour traiter l'acidémie. [2] Les médicaments utilisés contre la fièvre doivent être vérifiés afin d'éviter les formulations contenant du fructose, du saccharose, du glycérol ou du sorbitol. [2]

À long terme, la prise en charge cherche principalement à prévenir le jeûne et l'hypoglycémie au moyen de repas fréquents et d'un plan alimentaire adapté. [2] L'utilisation nocturne d'amidon de maïs cru fait partie des mesures décrites, mais son indication doit être individualisée dans le cadre du suivi spécialisé. [2] Les aliments et médicaments contenant du fructose, du saccharose, du glycérol ou du sorbitol font l'objet de restrictions, particulièrement pendant une crise chez le nourrisson ou le jeune enfant. [2] La tolérance à de petites quantités de fructose ne signifie pas qu'une ingestion importante soit sans danger, surtout chez les jeunes enfants. [2]

Prévention, suivi et situations particulières

La prévention comprend une prise en charge adaptée des infections et des autres maladies intercurrentes susceptibles de déclencher une crise. [2] Les interventions et les opérations doivent être préparées afin d'éviter une hypoglycémie liée au jeûne. [2] Un protocole écrit peut préciser la conduite médicale prévue en cas de maladie ou d'autre situation augmentant les besoins énergétiques. [2] Le suivi de l'enfant porte notamment sur la croissance, les étapes du développement et une éventuelle prise de poids excessive. [2] Une évaluation neuropsychologique ainsi qu'un soutien éducatif ou développemental peuvent être proposés selon les besoins. [2]

Chez une femme enceinte atteinte, la synthèse spécialisée propose d'envisager un suivi obstétrical à haut risque associé à l'avis d'un médecin spécialiste des maladies métaboliques. [2] Une surveillance fréquente du glucose à domicile et un ajustement des apports glucidiques peuvent être nécessaires lorsque les besoins augmentent pendant la grossesse. [2] Pendant le travail, une perfusion continue de glucose est recommandée dans cette synthèse afin de maintenir une glycémie normale. [2]

Comment la maladie se transmet-elle dans la famille ?

Le déficit en FBP1 se transmet selon un mode autosomique récessif, ce qui signifie que la personne atteinte possède deux variants pathogènes du gène FBP1. [2] Les personnes porteuses d'un seul variant pathogène sont décrites comme asymptomatiques et ne développent pas la maladie. [2] Lorsque les deux parents sont porteurs, chaque grossesse comporte une probabilité de 25 % d'avoir un enfant atteint, de 50 % d'avoir un enfant porteur asymptomatique et de 25 % d'avoir un enfant n'ayant hérité d'aucun des deux variants familiaux. [2] Lorsque les variants familiaux sont connus, un test génétique peut être proposé aux frères et sœurs à risque, même s'ils ne présentent aucun symptôme. [2] L'identification des variants familiaux permet également d'envisager le dépistage des porteurs ainsi que des tests génétiques prénataux ou préimplantatoires. [2]

Quelle évolution est possible ?

La majorité des enfants atteints ont une croissance et un développement psychomoteur normaux entre les crises. [2] Des troubles intellectuels ont toutefois été observés chez quelques personnes, probablement en lien avec une hypoglycémie précoce et prolongée. [2] Sans traitement, la poursuite du catabolisme peut entraîner une défaillance de plusieurs organes, touchant particulièrement le foie, le cerveau puis le cœur. [2] Une septicémie, une cécité et une présentation ressemblant au syndrome de Reye ont également été rapportées. [2]