Déficit en DPD : rôle de l’enzyme, risque avec les fluoropyrimidines et dépistage

La dihydropyrimidine déshydrogénase, ou DPD, est une enzyme qui participe à la dégradation de l’uracile et transforme également le 5-fluorouracile en métabolites inactifs. [2] Lorsque son activité est diminuée, l’élimination du 5-fluorouracile peut être insuffisante, ce qui augmente le risque de toxicité sévère et potentiellement mortelle. [1] [2] En France, un guide de la Haute Autorité de santé validé en avril 2019 préconise la recherche systématique d’un déficit en DPD avant une chimiothérapie utilisant des fluoropyrimidines. [1] Les données disponibles décrivent surtout le déficit en DPD comme un facteur de risque médicamenteux et ne couvrent pas complètement ses manifestations constitutionnelles en dehors de la chimiothérapie. [1] [2]

À quoi sert la DPD ?

La DPD intervient au début de la voie de dégradation de l’uracile et constitue une étape déterminante de cette voie métabolique. [2] Le foie est le principal siège de son activité. [2] La même enzyme assure une grande partie de la transformation du 5-fluorouracile vers des produits inactifs. [2] En cas de déficit, le métabolisme du médicament peut davantage s’orienter vers la formation de métabolites cytotoxiques actifs. [2]

Quelle est l’origine du déficit en DPD ?

Des facteurs génétiques diminuant la fonction de la DPD contribuent au risque de toxicité sévère au 5-fluorouracile. [2] Des analyses familiales ont confirmé que certaines formes liées à des variants du gène DPYD peuvent être héritées. [2] Les variants étudiés n’ont pas tous le même effet : certains produisent une protéine inactive, tandis que d’autres laissent persister une activité enzymatique partielle. [2] Le déficit en DPD ne se résume donc pas à la recherche d’un variant génétique unique. [2]

Pourquoi les fluoropyrimidines présentent-elles un risque particulier ?

Les fluoropyrimidines comprennent notamment le 5-fluorouracile, appelé 5-FU, et la capécitabine, qui est une forme précurseur de ce médicament. [1] [2] Ces traitements sont utilisés dans plusieurs cancers, notamment des cancers digestifs, du sein, du pancréas ou de la sphère ORL. [1] [2] Une activité DPD diminuée peut prolonger l’exposition au 5-FU et augmenter le risque d’effets indésirables graves. [2] Plusieurs variants de DPYD ont été associés de façon reproductible à un risque accru de toxicité sévère au 5-FU. [2] Cette association ne permet toutefois pas d’attribuer automatiquement chaque effet indésirable au seul déficit en DPD. [1] [2] Les fluoropyrimidines et les autres médicaments associés peuvent provoquer des toxicités qui ne sont pas liées à ce déficit. [1] [2] L’absence de déficit identifié ne signifie donc pas que le traitement ne peut entraîner aucun effet indésirable ; pendant la chimiothérapie, il convient de signaler à son médecin tout effet indésirable. [1]

Pourquoi rechercher le déficit avant le traitement ?

La recherche préalable vise à repérer les personnes dont l’élimination des fluoropyrimidines pourrait être insuffisante avant leur première exposition au traitement. [1] [2] L’identification d’un déficit est considérée comme une priorité clinique en raison de son lien avec la toxicité et de la possibilité d’individualiser l’exposition au 5-FU. [2] La recommandation française citée porte sur les patients devant recevoir une chimiothérapie utilisant une fluoropyrimidine et ne constitue pas un dépistage général de toute la population. [1]

Quels types de tests peuvent évaluer la DPD ?

Les méthodes étudiées comprennent la recherche de variants génétiques de DPYD, la mesure de métabolites sanguins et la mesure directe de l’activité enzymatique dans certaines cellules du sang. [2] Un génotypage ciblé recherche uniquement une liste prédéfinie de variants et ne fournit aucune information sur les variants qui ne figurent pas dans cette liste. [2] Les variants les plus étudiés dans les populations européennes sont rares dans certaines populations d’ascendance non européenne, où d’autres variants peuvent prédominer. [2] Un séquençage plus étendu peut détecter des variants manqués par un test ciblé, mais la signification d’un variant nouvellement identifié n’est pas toujours interprétable pour la décision thérapeutique. [2]

Les méthodes phénotypiques cherchent à estimer l’activité réelle de la DPD plutôt qu’à rechercher seulement des variants génétiques connus. [2] La mesure sanguine de l’uracile repose sur le fait qu’un déficit réduit sa transformation en dihydrouracile. [2] Les concentrations mesurées peuvent cependant varier selon l’heure, l’alimentation et les conditions techniques du laboratoire. [2] La mesure directe de l’activité DPD dans les cellules mononucléées du sang est techniquement exigeante et n’est pas utilisée en routine selon la revue disponible. [2]

Comment comprendre les limites d’un résultat ?

La portée d’un résultat dépend de la méthode employée et, pour un test génétique ciblé, de la liste exacte des variants recherchés. [2] Un test ciblé négatif ne permet pas d’exclure tous les variants rares ou non inclus dans le panel. [2] À l’inverse, la découverte d’un variant dont les conséquences fonctionnelles sont inconnues ne suffit pas toujours à guider le traitement. [2] Les études relient certains variants à une augmentation du risque, mais cette association ne prédit pas avec certitude ce qui arrivera à une personne donnée. [2]

Quels soins sont documentés après le test ?

L’objectif clinique de la recherche du déficit est de permettre une individualisation du traitement par fluoropyrimidine afin de réduire le risque de toxicité. [1] [2] Des recommandations fondées sur certains génotypes ont été élaborées pour l’ajustement du 5-FU chez les porteurs de variants délétères caractérisés. [2] Ces recommandations ne peuvent pas être transposées automatiquement à un variant inconnu ou à une méthode de test différente. [2]