Déficit multiple en acyl-CoA déshydrogénase : mécanisme et principales formes

Le déficit multiple en acyl-CoA déshydrogénase, ou MADD, est une maladie liée à une altération du complexe formé par l’ETF et l’ETFDH. [1] Cette altération perturbe l’oxydation des acides gras ainsi que le métabolisme de plusieurs acides aminés et de la choline. [1] La maladie comprend des formes néonatales sévères et une forme plus tardive généralement moins sévère. [1]

Quel mécanisme métabolique est en cause ?

Dans la matrice mitochondriale, l’ETF est une protéine constituée de deux sous-unités, ETF alpha et ETF bêta. [1] Elle reçoit normalement des électrons provenant de plusieurs enzymes impliquées dans l’oxydation des acides gras et dans le métabolisme de certains acides aminés et de la choline. [1] Ces électrons sont ensuite transmis à l’ETFDH, située dans la membrane mitochondriale interne, puis à l’ubiquinone, également appelée coenzyme Q. [1] Une altération de ce système affecte indirectement plusieurs acyl-CoA déshydrogénases, ce qui explique que plusieurs voies métaboliques soient concernées simultanément. [1]

Quels gènes peuvent être concernés ?

Les gènes associés au déficit multiple en acyl-CoA déshydrogénase comprennent ETFA, ETFB et ETFDH. [1] Le mécanisme décrit repose sur des variants entraînant une perte de fonction. [1] La sévérité dépend notamment des conséquences de ces variants sur la production ou l’activité résiduelle de la protéine. [1]

Quelles sont les principales formes de la maladie ?

Le type I débute pendant la période néonatale et s’accompagne de malformations congénitales. [1] Cette forme, la plus sévère, est associée à des variants pathogènes conduisant à une absence totale de protéine. [1]

Le type II commence également pendant la période néonatale, mais sans malformations congénitales. [1] Il est associé à une activité enzymatique résiduelle très faible. [1]

Le type III correspond à une maladie de début plus tardif et relativement moins sévère. [1] Les personnes concernées possèdent au moins un variant faux-sens qui n’altère pas le site actif, l’expression de l’ARN messager ou sa stabilité, ce qui permet une activité résiduelle relativement élevée. [1]