Déficience en GATA2 : signes, diagnostic, évolution et prise en charge

La déficience en GATA2 est une maladie génétique qui peut perturber la production des cellules sanguines et le fonctionnement de certaines défenses immunitaires. [1] [3] Elle expose notamment à des infections, à une diminution d'une ou de plusieurs catégories de cellules sanguines, à un syndrome myélodysplasique et à une leucémie aiguë myéloïde. [1] [3] Ses manifestations sont très variables, y compris entre les membres d'une même famille, et certaines personnes porteuses d'un variant pathogène peuvent rester longtemps sans symptôme. [1] [3]

Quelle est la cause de la déficience en GATA2 ?

La maladie est provoquée par un variant germinal pathogène de GATA2, c'est-à-dire une anomalie génétique présente dès la conception dans les cellules de l'organisme. [1] [3] Ces variants diminuent le plus souvent la quantité de protéine GATA2 fonctionnelle ou altèrent le fonctionnement de ce facteur de transcription, qui intervient dans la formation et le maintien des cellules sanguines. [1] [3] Le variant peut être hérité selon un mode autosomique dominant ou apparaître de novo, sans avoir été transmis par l'un des parents. [1] [3] Les appellations MonoMAC, déficit DCML et syndrome d'Emberger décrivent des présentations autrefois considérées séparément mais désormais rattachées au spectre d'une même maladie, la déficience en GATA2. [1] [3]

Quels signes et complications peuvent apparaître ?

Les premières manifestations hématologiques ou immunitaires apparaissent souvent pendant l'adolescence ou au début de l'âge adulte, mais elles peuvent survenir dès l'enfance ou beaucoup plus tard. [1] [3] Les analyses sanguines peuvent montrer une neutropénie, une monocytopénie ou une diminution des lymphocytes B et des cellules natural killer, parfois associées à d'autres cytopénies. [1] [3] Une insuffisance de la moelle osseuse peut évoluer vers un syndrome myélodysplasique, qui correspond à une production anormale des cellules sanguines, puis parfois vers une leucémie aiguë myéloïde. [1] [3]

Le déficit immunitaire favorise des infections bactériennes, virales ou fongiques dont la fréquence et la gravité diffèrent fortement d'une personne à l'autre. [1] [3] Les infections particulièrement évocatrices comprennent les infections à mycobactéries non tuberculeuses, les formes sévères d'infections à herpèsvirus et les infections persistantes par le papillomavirus humain. [1] [3] L'infection par le papillomavirus humain peut se manifester par des verrues ou des condylomes étendus, récidivants ou résistants aux traitements et favoriser des lésions précancéreuses ou cancéreuses. [1] [3]

D'autres manifestations sont possibles, notamment un lymphœdème, une surdité neurosensorielle congénitale, des anomalies urogénitales, des thromboses ou certaines maladies auto-immunes. [1] [3] Une atteinte pulmonaire peut résulter d'infections répétées ou d'une protéinose alvéolaire pulmonaire, maladie dans laquelle des substances s'accumulent dans les alvéoles et gênent les échanges gazeux. [1] [3] Aucun signe isolé n'est propre à la déficience en GATA2, et l'absence de manifestations immunitaires n'exclut pas la maladie. [1] [3]

Comment le diagnostic est-il établi ?

Le diagnostic peut être envisagé devant l'association de cytopénies, d'infections inhabituelles ou répétées, d'un syndrome myélodysplasique précoce, d'un lymphœdème ou d'antécédents familiaux évocateurs. [1] [3] Une monocytopénie profonde associée à une neutropénie, une infection mycobactérienne atypique ou des verrues persistantes chez une personne présentant une cytopénie constituent également des indices. [3] Les examens peuvent comprendre une numération des cellules sanguines, une étude des populations immunitaires et une analyse de la moelle osseuse avec évaluation morphologique, cytogénétique et moléculaire. [1] [3] La confirmation repose sur l'identification d'un variant germinal pathogène de GATA2, car les manifestations cliniques seules ne définissent pas un profil diagnostique unique. [1] [3] Il est important de distinguer un variant germinal d'un variant somatique limité aux cellules tumorales, les conséquences pour le patient et sa famille n'étant pas les mêmes. [3]

Pourquoi une surveillance spécialisée est-elle nécessaire ?

L'évolution est difficile à prévoir, car l'âge d'apparition, les organes atteints et la gravité diffèrent même chez des personnes porteuses d'un variant comparable. [1] [3] Le risque de développer une maladie myéloïde augmente avec l'âge et justifie un suivi régulier même en l'absence de symptômes importants. [1] [3] Il n'existe pas de stratégie de surveillance universelle, de sorte que le calendrier des examens doit être adapté à la situation clinique de chaque personne. [1] [3] Le suivi décrit dans les synthèses comprend notamment des numérations sanguines répétées, l'évaluation du statut immunitaire, l'étude périodique de la moelle osseuse et la surveillance cytogénétique et moléculaire. [1] [3] Une surveillance des infections et lésions liées au papillomavirus humain ainsi qu'une évaluation de la fonction pulmonaire peuvent aussi être nécessaires. [1] [3]

Quels sont les principes de la prise en charge ?

La prise en charge est individualisée et peut faire intervenir des spécialistes de l'hématologie, de l'immunologie, de la transplantation et des organes touchés. [1] [3] Elle vise notamment à traiter les infections, à surveiller les anomalies sanguines et clonales et à prévenir ou prendre en charge les complications liées au papillomavirus humain. [1] [3] Une prophylaxie antimicrobienne peut être envisagée chez certaines personnes présentant des déficits cellulaires sévères, mais son choix relève de l'équipe spécialisée. [1] La vulnérabilité au papillomavirus humain justifie d'aborder précocement la vaccination avec l'équipe soignante et de maintenir la surveillance des lésions associées. [1] [3]

L'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques est le seul traitement susceptible de corriger durablement les systèmes hématopoïétique et immunitaire atteints par la déficience en GATA2. [1] [3] Elle est notamment envisagée en présence d'un syndrome myélodysplasique ou d'une leucémie aiguë myéloïde, d'infections sévères ou répétées, d'une dépendance transfusionnelle ou d'une atteinte pulmonaire progressive. [1] [3] Le meilleur moment pour réaliser la greffe reste difficile à déterminer et dépend de l'évolution de la moelle, des infections, des atteintes d'organes et des risques propres à la transplantation. [1] [3]

La greffe peut améliorer la production sanguine, l'immunité et certaines atteintes pulmonaires, mais elle comporte des risques infectieux, toxiques et immunologiques et ne corrige pas nécessairement les manifestations situées hors du système hématopoïétique. [1] [3]

Quelles sont les conséquences pour la famille ?

Lorsqu'un variant germinal pathogène est identifié, un conseil génétique aide la famille à comprendre le mode de transmission, la variabilité de la maladie et les possibilités d'évaluation des proches. [1] [3] Un test génétique peut être proposé aux apparentés du premier degré afin de rechercher des porteurs qui ne présentent pas encore de manifestation. [2] [3] La vérification génétique est particulièrement importante chez un apparenté envisagé comme donneur de cellules souches, car un donneur familial porteur du variant ne doit pas être sélectionné sans cette évaluation. [1] [3] Les apparentés identifiés comme porteurs doivent bénéficier d'une surveillance adaptée même s'ils se sentent en bonne santé. [2] [3]