Amaurose congénitale de Leber : signes, diagnostic génétique et prise en charge

L’amaurose congénitale de Leber est un ensemble de maladies héréditaires de la rétine responsables d’une déficience visuelle sévère dès la naissance ou les premiers mois de vie. [2] Elle appartient à un spectre qui va de l’amaurose congénitale de Leber, forme la plus sévère et la plus précoce, à la dystrophie rétinienne sévère d’apparition précoce, généralement révélée entre un et cinq ans. [2] La frontière entre ces deux appellations reste en partie conventionnelle, et la présentation dépend notamment du gène en cause. [2] Identifier précisément la cause génétique est important pour préciser la forme de la maladie, informer la famille et rechercher l’accès éventuel à un traitement ciblé. [2]

Quels signes peuvent révéler la maladie ?

Chez le nourrisson, la déficience visuelle peut se manifester par une mauvaise fixation, une difficulté à suivre une lumière ou un objet et des mouvements errants des yeux. [2] Un nystagmus, c’est-à-dire des mouvements involontaires et répétés des yeux, est fréquent. [2] La réaction des pupilles à la lumière peut être faible. [2] Certains enfants se frottent, se pressent ou se touchent fréquemment les yeux, un comportement appelé signe oculodigital. [2] Selon la forme génétique, d’autres manifestations peuvent comprendre une mauvaise vision nocturne, une sensibilité importante à la lumière ou une altération de la perception des couleurs. [2]

L’aspect du fond de l’œil peut être normal au début malgré une atteinte visuelle importante. [2] Des anomalies rétiniennes peuvent ensuite apparaître, notamment des dépôts pigmentaires, un amincissement apparent des vaisseaux rétiniens, une pâleur du nerf optique ou une atteinte de la macula. [2] L’examen visuel seul ne suffit donc pas à confirmer ou à exclure la maladie chez un très jeune enfant. [2]

Une maladie génétique aux formes multiples

L’amaurose congénitale de Leber n’est pas une maladie génétique unique : de nombreux gènes différents peuvent être responsables d’un tableau clinique proche. [2] Les variants pathogènes de 24 gènes expliquent environ 70 à 80 % des formes non syndromiques réunies avec les dystrophies rétiniennes sévères d’apparition précoce. [2] Parmi les gènes concernés figurent notamment CEP290, GUCY2D, CRB1, RDH12 et RPE65, mais cette liste n’est pas exhaustive. [2] La sévérité initiale, la vision résiduelle et la vitesse d’évolution varient selon la cause génétique et parfois entre des personnes atteintes d’une même famille. [2]

La forme non syndromique est le plus souvent transmise sur un mode autosomique récessif. [2] Dans ce mode de transmission, les parents porteurs d’un seul variant pathogène sont généralement asymptomatiques. [2] Lorsque les deux parents sont porteurs, chaque grossesse comporte une probabilité de 25 % d’avoir un enfant atteint, de 50 % d’avoir un enfant porteur non atteint et de 25 % d’avoir un enfant ni atteint ni porteur. [2] De rares formes non syndromiques ont une transmission autosomique dominante, notamment en lien avec CRX, IMPDH1, OTX2 ou PRPH2. [2] Le risque familial doit par conséquent être interprété à partir du résultat génétique précis et non à partir du seul nom de la maladie. [2]

Pourquoi rechercher une forme syndromique ?

Le terme non syndromique signifie que l’atteinte concerne principalement la rétine, mais certaines maladies génétiques peuvent associer un tableau visuel comparable à des atteintes d’autres organes. [2] Selon le contexte, l’évaluation doit notamment distinguer l’amaurose congénitale de Leber d’autres maladies rétiniennes précoces comme l’achromatopsie, certaines cécités nocturnes congénitales stationnaires ou l’albinisme. [2] Des troubles neurologiques, rénaux, auditifs, hépatiques ou du développement peuvent orienter vers une maladie syndromique telle que le syndrome de Joubert, le syndrome d’Alström ou une autre affection génétique multisystémique. [2] La recherche de ces manifestations contribue à choisir les examens génétiques et les évaluations complémentaires appropriés. [2]

Comment le diagnostic est-il établi ?

La démarche diagnostique associe l’histoire visuelle de l’enfant, ses antécédents personnels et familiaux, un examen clinique et une évaluation ophtalmologique spécialisée. [2] L’électrorétinogramme mesure l’activité électrique globale des photorécepteurs de la rétine et recherche des réponses des bâtonnets et des cônes très diminuées ou absentes. [2] La tomographie par cohérence optique, appelée OCT, produit des coupes de la rétine afin d’en évaluer la structure. [2] La photographie du fond d’œil et l’autofluorescence permettent de documenter les anomalies rétiniennes et de disposer d’images de référence pour le suivi. [2] Les examens réalisables et leur interprétation dépendent notamment de l’âge, de la coopération de l’enfant et du niveau de vision résiduelle. [2]

Le diagnostic moléculaire repose souvent sur un panel analysant plusieurs gènes de dystrophies rétiniennes héréditaires. [2] Une analyse plus large de l’exome ou du génome peut être envisagée lorsque les premiers examens ne trouvent pas d’explication. [2] Les panels ne recherchent pas tous les mêmes gènes et leurs performances évoluent avec les techniques disponibles. [2] Un résultat négatif n’exclut donc pas nécessairement une cause génétique. [2] Le conseil génétique aide la personne atteinte et sa famille à comprendre le résultat, son mode de transmission et ses conséquences pour les apparentés. [2]

Accompagnement visuel, développemental et éducatif

La prise en charge générale vise à utiliser au mieux la vision restante, à traiter les complications oculaires associées et à limiter les conséquences de la déficience visuelle sur la vie quotidienne. [2] La correction d’un trouble de la réfraction et les aides pour basse vision peuvent améliorer les capacités fonctionnelles lorsqu’elles sont adaptées à l’enfant. [2] Un éclairage approprié et des aides techniques peuvent faciliter les déplacements, la lecture et les apprentissages. [2] Des opacités du cristallin, un œdème maculaire ou d’autres complications oculaires peuvent nécessiter une prise en charge spécifique. [2]

Une déficience visuelle sévère précoce peut retentir sur le langage, les compétences sociales, le comportement et certains apprentissages. [2] Ces difficultés ne signifient pas nécessairement que l’enfant présente une déficience intellectuelle. [2] Une évaluation du développement et des besoins éducatifs permet d’organiser précocement les adaptations, les aides visuelles et l’accompagnement nécessaires. [2] Le soutien psychologique et social de l’enfant et de ses proches peut également faire partie de l’accompagnement. [2]

La thérapie génique concerne seulement certaines formes

Le voretigene neparvovec, commercialisé sous le nom de Luxturna, est une thérapie génique autorisée dans l’Union européenne pour certaines dystrophies rétiniennes héréditaires liées au gène RPE65. [1] Il ne constitue pas un traitement de toutes les amauroses congénitales de Leber. [1] [2] Son utilisation exige des mutations bialléliques confirmées de RPE65 et la présence d’un nombre suffisant de cellules rétiniennes encore viables. [1] Le traitement apporte une copie fonctionnelle du gène RPE65 aux cellules de la rétine au moyen d’un vecteur viral. [1] Il est administré sous la rétine au cours d’une chirurgie réalisée par un chirurgien expérimenté. [1]

Dans l’étude principale examinée par l’Agence européenne des médicaments, le bénéfice a surtout été mesuré par une meilleure capacité à suivre un parcours comportant des obstacles sous différents niveaux de lumière. [1] Cette amélioration fonctionnelle ne signifie pas que la thérapie restaure une vision normale. [1] Les effets indésirables fréquents comprennent notamment une rougeur oculaire, une cataracte et une augmentation de la pression à l’intérieur de l’œil. [1] Le traitement ne doit pas être administré en présence d’une infection ou d’une inflammation de l’œil. [1] Son indication nécessite donc une évaluation génétique et rétinienne spécialisée, ainsi qu’une discussion individualisée de ses bénéfices et de ses risques. [1]

Que faire en cas de suspicion ou de diagnostic ?

Une déficience visuelle importante dès les premiers mois, un nystagmus, une mauvaise fixation ou des mouvements errants des yeux nécessitent une évaluation ophtalmologique permettant d’examiner la rétine et sa fonction. [2] Lorsque le diagnostic est envisagé, l’évaluation doit rechercher la cause génétique et d’éventuelles manifestations extra-oculaires. [2] Après le diagnostic, le suivi évalue la vision, la structure de la rétine, les complications oculaires et les besoins développementaux ou éducatifs. [2] La nature et la fréquence des examens doivent être adaptées à chaque situation, car les recommandations de surveillance disponibles reposent largement sur l’expérience d’experts plutôt que sur des preuves définissant un calendrier unique. [2] Les apparentés susceptibles d’être concernés peuvent aussi bénéficier d’une évaluation et d’un conseil génétique, en particulier lorsqu’une cause familiale précise a été identifiée. [2]