Alcaptonurie : signes, diagnostic, traitements et suivi

L’alcaptonurie est une maladie génétique du métabolisme dans laquelle le déficit d’une enzyme, l’homogentisate 1,2-dioxygénase, entraîne l’accumulation d’acide homogentisique. [1] Cet acide est en partie éliminé dans les urines et peut aussi former des pigments qui se déposent progressivement dans les cartilages et d’autres tissus conjonctifs. [1] Les trois manifestations principales sont une urine sombre ou qui fonce après avoir reposé, l’ochronose et une atteinte arthritique de la colonne vertébrale et des grosses articulations. [1] L’urine foncée peut être visible dès l’enfance, tandis que les dépôts pigmentaires et les problèmes articulaires apparaissent généralement plus tard. [1]

Pourquoi l’acide homogentisique s’accumule-t-il ?

L’enzyme déficiente intervient normalement dans la dégradation de la tyrosine et transforme l’acide homogentisique en acide maléylacétoacétique. [1] Lorsque son activité est fortement réduite, l’acide homogentisique s’accumule puis s’oxyde en composés qui forment des pigments comparables à la mélanine. [1] Le dépôt de ces pigments dans le tissu conjonctif est appelé ochronose. [1] L’ochronose désigne donc une conséquence de l’alcaptonurie et ne doit pas être employée comme un synonyme exact de la maladie. [1]

Quels sont les signes de l’alcaptonurie ?

L’urine peut être foncée dès son émission ou ne s’assombrir qu’après plusieurs heures au contact de l’air. [1] Certaines personnes ne remarquent toutefois jamais de changement anormal de couleur, de sorte que son absence n’exclut pas la maladie. [1] Les changements pigmentaires liés à l’ochronose sont le plus souvent observés après 30 ans. [1] Ils peuvent donner une teinte brunâtre, bleu-gris ou noire au blanc de l’œil, au cartilage de l’oreille ou à la peau des mains. [1] La pigmentation de la sclère, qui correspond à la partie blanche de l’œil, n’altère habituellement pas la vision. [1]

L’atteinte articulaire commence souvent au cours de la troisième décennie et touche d’abord la colonne vertébrale, puis fréquemment les genoux, les hanches et les épaules. [1] Elle peut provoquer des douleurs du dos, une diminution de la mobilité et une gêne fonctionnelle progressive. [1] Une inflammation, un épaississement ou une rupture de tendons, notamment du tendon d’Achille, peuvent également survenir. [1]

L’alcaptonurie peut aussi être associée à des calculs rénaux ou prostatiques, à une hypothyroïdie et à des dépôts dans les valves cardiaques. [1] L’atteinte cardiaque peut comprendre une calcification, un rétrécissement ou une fuite de la valve aortique ou mitrale, ainsi qu’une dilatation occasionnelle de l’aorte. [1] La maladie n’entraîne pas de retard du développement ni de déficit cognitif et ne réduit généralement pas l’espérance de vie, mais ses atteintes articulaires et systémiques peuvent être invalidantes. [1]

Comment le diagnostic est-il établi ?

L’alcaptonurie doit être évoquée devant une urine qui fonce au repos, une pigmentation évocatrice ou une atteinte précoce de la colonne vertébrale et des grosses articulations. [1] L’absence d’autre personne diagnostiquée dans la famille n’écarte pas cette hypothèse. [1] Le diagnostic biochimique repose sur la mise en évidence d’une quantité importante d’acide homogentisique dans un échantillon d’urine par une technique de chromatographie couplée à la spectrométrie de masse. [1] Cette analyse peut être effectuée sur des urines recueillies pendant 24 heures ou sur un échantillon ponctuel. [1]

L’analyse génétique recherche deux variants pathogènes ou probablement pathogènes du gène HGD, un sur chacune des deux copies du gène. [1] Elle n’est pas indispensable pour établir le diagnostic biochimique chez la personne atteinte, mais elle est nécessaire pour proposer un conseil génétique fiable à la famille. [1] La découverte de deux variants de signification incertaine, ou d’un seul variant pathogène accompagné d’un variant incertain, ne confirme ni n’exclut à elle seule le diagnostic. [1] Des radiographies ou d’autres examens d’imagerie peuvent ensuite préciser l’atteinte de la colonne, des articulations, des reins ou du système cardiovasculaire. [1]

Quels sont les principes du traitement ?

La prise en charge associe un traitement visant à ralentir la maladie et des soins adaptés à ses différentes manifestations. [1] Le traitement de la douleur articulaire est individualisé en tenant compte des symptômes, du suivi au long cours et des éventuelles contre-indications de chaque personne. [1] La kinésithérapie et l’ergothérapie peuvent aider à préserver la force musculaire, la souplesse et l’amplitude des mouvements. [1] Une activité modérée sans mise en charge importante, comme la natation, peut contribuer au maintien de la mobilité. [1] Lorsque l’arthrite est importante, une prothèse de genou, de hanche ou d’épaule peut être envisagée principalement pour soulager la douleur et améliorer la fonction. [1]

Le nitisinone réduit fortement la production d’acide homogentisique en bloquant une enzyme située en amont dans la voie de dégradation de la tyrosine. [1] Un essai randomisé a montré une diminution de la vitesse de progression mesurée de la maladie chez les personnes recevant ce traitement. [1] Le nitisinone augmente toutefois la concentration de tyrosine dans le sang et peut provoquer une atteinte de la cornée liée à cette élévation. [1] Une restriction sévère et autonome de la tyrosine et de la phénylalanine n’est pas une solution démontrée et peut être dangereuse à long terme. [1] La vitamine C à forte dose n’a pas démontré d’efficacité clinique crédible sur l’alcaptonurie et ne réduit pas l’élimination urinaire de l’acide homogentisique. [1]

Les complications sont traitées spécifiquement lorsqu’elles surviennent : chirurgie de certains calculs rénaux ou prostatiques, remplacement d’une valve aortique rétrécie ou traitement hormonal d’une hypothyroïdie. [1]

Quel suivi est proposé ?

Après le diagnostic, l’évaluation initiale porte notamment sur la mobilité de la colonne et des grosses articulations, la fonction thyroïdienne, les calculs rénaux et l’état cardiovasculaire. [1] À partir de 40 ans, une surveillance cardiaque tous les un à deux ans comprenant une échocardiographie est proposée pour rechercher une dilatation de l’aorte ou une atteinte des valves aortique et mitrale. [1] La fonction thyroïdienne est évaluée lors du diagnostic puis surveillée tous les un à deux ans. [1] La surveillance urologique systématique n’est pas recommandée dans cette synthèse, mais la possibilité de calculs rénaux ou prostatiques doit rester connue, particulièrement après 40 ans. [1]

Pour limiter les contraintes sur les articulations, il est conseillé d’éviter le travail physique lourd, les sports de contact et les activités à fort impact. [1] Des exercices de renforcement et d’assouplissement associés à une activité adaptée peuvent contribuer à préserver la mobilité et la fonction articulaires. [1]

Comment l’alcaptonurie se transmet-elle dans la famille ?

L’alcaptonurie se transmet selon un mode autosomique récessif, ce qui signifie que la maladie résulte habituellement de l’altération des deux copies du gène HGD. [1] Les personnes qui ne portent qu’un seul variant pathogène sont des porteurs asymptomatiques et ne risquent pas de développer la maladie. [1] Lorsque les deux parents sont porteurs, chaque enfant a à la conception une probabilité de 25 % d’être atteint, de 50 % d’être porteur asymptomatique et de 25 % de n’être ni atteint ni porteur. [1] Les frères et sœurs apparemment asymptomatiques d’une personne atteinte peuvent bénéficier d’une recherche d’acide homogentisique urinaire ou d’un test génétique lorsque les variants familiaux sont connus. [1] L’identification des variants familiaux permet également d’aborder le dépistage des porteurs et les possibilités de diagnostic prénatal ou préimplantatoire dans le cadre d’un conseil génétique. [1]