FOLINATE DE CALCIUM

FOLINATE DE CALCIUM : l'essentiel à retenir

Le folinate de calcium est un médicament antidote appartenant à la classe thérapeutique V03AF03. Il s'agit d'une forme active d'acide folique utilisée principalement pour neutraliser les effets toxiques du méthotrexate (procédure appelée "sauvetage folinique") et en association avec le 5-fluorouracile dans certains traitements anticancéreux. Cette substance active est disponible sous diverses présentations commerciales comme LEDERFOLINE (Pfizer), FOLINORAL (Therabel) et plusieurs génériques. Il s'agit d'un médicament de prescription obligatoire (liste I), remboursé par l'Assurance Maladie à 65%.

Indications thérapeutiques

Le folinate de calcium est indiqué dans trois situations principales :

1. Sauvetage folinique après traitement par méthotrexate - Pour diminuer la toxicité et neutraliser les effets du méthotrexate utilisé dans les traitements anticancéreux - En cas de surdosage accidentel en méthotrexate - Utilisé chez les adultes et les enfants

2. Association avec le 5-fluorouracile - Dans le cadre de traitements anticancéreux, notamment pour le cancer colorectal - Le folinate de calcium améliore l'efficacité du 5-fluorouracile

3. Antidote d'autres antagonistes de l'acide folique - Contre la toxicité du trimétrexate, triméthoprime et pyriméthamine - En cas d'empoisonnement par ces substances

Cette substance active existe principalement sous forme orale pour l'usage courant, mais les formes injectables sont réservées aux situations hospitalières spécialisées où la voie orale n'est pas possible.

Points de sécurité essentiels

⚠️ Administration intrathécale interdite : Le folinate de calcium ne doit JAMAIS être injecté dans le liquide céphalo-rachidien. Des décès ont été rapportés après une administration par cette voie.

⚠️ Surveillance médicale obligatoire : Ce traitement doit être utilisé uniquement sous surveillance médicale stricte, particulièrement lors d'associations avec des médicaments anticancéreux.

⚠️ Vitesse d'injection limitée : En cas d'injection intraveineuse, ne jamais dépasser 160 mg par minute en raison du calcium contenu dans la solution.

⚠️ Patients épileptiques : Risque d'augmentation de la fréquence des crises convulsives. Une surveillance clinique renforcée est nécessaire.

⚠️ Ne pas retarder le traitement : En cas de surdosage au méthotrexate, le folinate de calcium doit être administré le plus rapidement possible. Plus le délai augmente, moins l'efficacité est importante.

⚠️ Signes d'alerte : En cas de diarrhées sévères, stomatite, ou signes de toxicité gastro-intestinale, consulter immédiatement un médecin car une détérioration rapide peut survenir.

Comment ce médicament est-il utilisé ?

Formes pharmaceutiques disponibles

Le folinate de calcium existe sous plusieurs formes : - Voie orale : comprimés, comprimés sécables, gélules - Voie injectable (usage hospitalier uniquement) : solutions injectables, poudres pour solution injectable, lyophilisats

Voie orale (première intention)

Sauvetage folinique après méthotrexate : - La posologie usuelle initiale est de 15 mg (6-12 mg/m² de surface corporelle) - Première dose : entre 12 à 24 heures après le début du traitement par méthotrexate - Fréquence : toutes les 6 heures pendant 72 heures - Après plusieurs injections, le traitement peut être poursuivi par voie orale

Antidote d'autres antagonistes des folates : - Triméthoprime : 3 à 10 mg par jour jusqu'à normalisation de la numération sanguine - Pyriméthamine : 5 à 50 mg par jour selon les résultats des examens sanguins

Voie injectable (usage hospitalier uniquement)

Cette voie est réservée à l'usage hospitalier dans les situations où : - L'absorption par voie orale n'est pas assurée - Des doses supérieures à 25-50 mg sont nécessaires - Une action rapide est requise

Modes d'administration : - Injection intramusculaire ou intraveineuse uniquement - Perfusion intraveineuse après dilution appropriée - Vitesse d'injection limitée à 160 mg par minute maximum

Association avec le 5-fluorouracile : Plusieurs schémas existent selon les protocoles de chimiothérapie : - Schéma bi-mensuel : 200 mg/m² - Schéma hebdomadaire : 20 mg/m² ou 200 à 500 mg/m² - Schéma mensuel : 20 mg/m² ou 200 à 500 mg/m²

Ajustements posologiques

Insuffisance rénale : Surveillance renforcée nécessaire car le méthotrexate est éliminé par les reins. Des doses plus élevées ou un traitement prolongé peuvent être requis.

Patients âgés : Précautions particulières, notamment en association avec le 5-fluorouracile. Débuter avec des doses réduites.

Enfants : Même posologie que l'adulte, adaptée au poids ou à la surface corporelle selon les indications.

Noms commerciaux et présentations

Le folinate de calcium est commercialisé sous plusieurs noms en France :

Princeps et génériques : - LEDERFOLINE (laboratoire Pfizer) est l'une des spécialités de référence pour la forme orale - Plusieurs génériques sont disponibles sous le nom "FOLINATE DE CALCIUM" suivi du nom du laboratoire - Au total, 16 spécialités sont commercialisées en France avec cette substance active

Effets indésirables possibles

Effets indésirables du folinate de calcium seul

Peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100) : - Réactions allergiques, incluant réactions anaphylactiques et urticaire

Rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) : - Troubles psychiatriques : insomnie, agitation, dépression (après fortes doses) - Augmentation de la fréquence des crises d'épilepsie chez les patients épileptiques - Troubles gastro-intestinaux après fortes doses

Très rares (< 1/10 000) : - Fièvre après administration de la solution injectable

Fréquence indéterminée : - Syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique (des décès ont été rapportés)

Effets indésirables en association avec le 5-fluorouracile

L'association folinate de calcium + 5-fluorouracile peut augmenter significativement la toxicité :

Très fréquents (≥ 1/10) : - Nausées et vomissements - Diarrhées (peuvent être sévères et potentiellement mortelles) - Mucosite, incluant stomatite et inflammation des lèvres

Fréquents (≥ 1/100 à < 1/10) : - Syndrome main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire)

Fréquence indéterminée : - Aplasie médullaire (arrêt de production des cellules sanguines), incluant des cas mortels - Augmentation de l'ammoniaque dans le sang

Attention particulière : Les diarrhées peuvent s'aggraver rapidement et conduire au décès, particulièrement chez les personnes âgées et affaiblies.

Contre-indications et précautions

Contre-indications absolues

• Allergie au folinate de calcium ou à l'un des excipients
• Anémie pernicieuse ou autres anémies dues à une carence en vitamine B12
• Administration par voie intrathécale (dans le liquide céphalo-rachidien)

Précautions importantes

Surveillance médicale obligatoire : - Utilisation uniquement sous surveillance d'un médecin expérimenté en chimiothérapie anticancéreuse - Suivi régulier de la fonction rénale (créatininémie quotidienne) - Surveillance des taux de méthotrexate dans le sang

Populations à risque particulier : - Personnes âgées : risque accru de toxicité, notamment digestive - Patients ayant reçu une radiothérapie : débuter avec des doses réduites - Patients avec troubles gastro-intestinaux : l'absorption orale peut être compromise

Conduite de véhicules : Aucun effet particulier sur l'aptitude à conduire n'est mentionné dans le RCP.

Grossesse et allaitement

Grossesse

Les données cliniques chez la femme enceinte sont insuffisantes. Chez l'animal, aucune étude de toxicité sur la reproduction n'a été menée avec le folinate de calcium. Rien n'indique que l'acide folique induise des effets nocifs pendant la grossesse.

Utilisation avec le méthotrexate : Pendant la grossesse, le méthotrexate ne doit être administré qu'en cas d'indication stricte où le bénéfice pour la mère justifie le risque pour le fœtus. Dans ce cas, il n'existe pas de limitation à l'utilisation du folinate de calcium.

Association avec le 5-fluorouracile : Cette association est généralement contre-indiquée pendant la grossesse.

Allaitement

Le passage du folinate de calcium dans le lait maternel n'a pas été étudié. Le folinate de calcium peut être utilisé pendant l'allaitement si nécessaire selon les indications thérapeutiques.

L'utilisation du 5-fluorouracile est contre-indiquée pendant l'allaitement.

Recommandation : Toujours consulter un médecin avant toute prise pendant la grossesse ou l'allaitement.

Interactions médicamenteuses

Interactions avec les antagonistes de l'acide folique

Réduction d'efficacité : Le folinate de calcium peut diminuer ou neutraliser complètement l'efficacité des médicaments suivants : - Cotrimoxazole - Pyriméthamine - Autres antagonistes des folates

Interactions avec les antiépileptiques

Augmentation du risque convulsif : Le folinate de calcium peut diminuer l'effet des médicaments antiépileptiques suivants : - Phénobarbital - Primidone - Phénytoïne - Succinimides

Mécanisme : Augmentation du métabolisme hépatique de ces médicaments, entraînant une baisse de leurs concentrations plasmatiques.

Surveillance nécessaire : Suivi clinique et si possible dosage des antiépileptiques pendant et après le traitement.

Interactions avec le 5-fluorouracile

Potentialisation : L'utilisation concomitante augmente à la fois l'efficacité et la toxicité du 5-fluorouracile. Cette interaction est recherchée en cancérologie mais nécessite une surveillance médicale stricte.

Évaluation par la HAS

La spécialité FOLINATE DE CALCIUM ALTAN (laboratoire Altan Pharmaceuticals) a fait l'objet d'une évaluation par la Haute Autorité de Santé :

• Indication évaluée : Diminution de la toxicité des antagonistes de l'acide folique et association avec le 5-fluorouracile
• Service Médical Rendu (SMR) : Important
• Justification : "Le service médical rendu par FOLINATE DE CALCIUM ALTAN (acide folinique) est important dans les indications de l'AMM"
• ASMR : V (pas d'amélioration du service médical rendu)
• Justification ASMR : "Cette spécialité est un eurogénérique qui n'apporte pas d'amélioration du service médical rendu (ASMR V) par rapport aux spécialités à base de folinate de calcium sous forme injectable déjà inscrites"
• Référence : Dossier CT-19124

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