CLOZAPINE

CLOZAPINE : l'essentiel à retenir

La CLOZAPINE est un antipsychotique atypique (classe ATC N05AH02) utilisé uniquement dans des situations très spécifiques : schizophrénie résistante aux traitements habituels et troubles psychotiques de la maladie de Parkinson. Cette substance active est commercialisée sous les noms LEPONEX (médicament de référence), CLOZAPINE TEVA, CLOZAPINE BIOGARAN, et autres génériques. La clozapine nécessite une surveillance sanguine obligatoire en raison du risque grave d'agranulocytose (chute des globules blancs) et est remboursée à 65% par la Sécurité sociale.

Indications thérapeutiques

La clozapine est indiquée dans deux situations très précises :

Schizophrénie résistante au traitement - Patients schizophrènes qui ne répondent pas de manière satisfaisante à au moins deux antipsychotiques différents (dont un antipsychotique atypique), utilisés à dose adéquate pendant une durée suffisante - Patients schizophrènes présentant des effets neurologiques graves et impossibles à corriger avec d'autres antipsychotiques

Troubles psychotiques dans la maladie de Parkinson - Traitement des troubles psychotiques (hallucinations, délire) survenant chez les patients atteints de la maladie de Parkinson - Uniquement en cas d'échec de la stratégie thérapeutique habituelle

La clozapine n'est donc pas un traitement de première intention : elle n'est utilisée qu'après échec d'autres antipsychotiques.

Points de sécurité essentiels

⚠️ Surveillance sanguine OBLIGATOIRE - Prise de sang obligatoire avant tout traitement, puis une fois par semaine pendant 18 semaines, puis au moins toutes les 4 semaines - Surveillance continue pendant tout le traitement et 4 semaines après l'arrêt - En cas de baisse des globules blancs : arrêt immédiat et définitif du traitement

⚠️ Ne jamais dépasser 900 mg par jour - Dose maximale : 900 mg/jour (450 mg/jour pour la maladie de Parkinson) - Risque accru de convulsions au-delà de 450 mg/jour - Augmentation très progressive de la dose obligatoire

⚠️ Populations à surveiller particulièrement - Patients âgés de 60 ans et plus : dose plus faible au départ - Patients avec antécédents cardiaques : surveillance cardiaque renforcée - Insuffisance hépatique : surveillance de la fonction hépatique

⚠️ Signes d'alerte nécessitant un arrêt immédiat - Fièvre, angine, symptômes pseudo-grippaux (risque d'agranulocytose) - Douleurs thoraciques, essoufflement, fatigue inexpliquée (risque de myocardite) - Jaunissement de la peau ou des yeux (problème hépatique)

Comment ce médicament est-il utilisé ?

Formes pharmaceutiques disponibles

La clozapine existe uniquement sous forme de comprimés sécables pour administration par voie orale. Aucune forme injectable n'est disponible.

Schizophrénie résistante

Instauration du traitement - Jour 1 : 12,5 mg une ou deux fois par jour - Jour 2 : 25 mg une ou deux fois par jour - Augmentation progressive par paliers de 25 à 50 mg pour atteindre 300 mg/jour en 2-3 semaines - Poursuite possible par paliers de 50 à 100 mg (une à deux fois par semaine)

Posologie d'efficacité - Dose habituelle efficace : 200 à 450 mg par jour en prises fractionnées - Dose maximale : 900 mg par jour (cas exceptionnels) - Répartition inégale possible avec dose plus importante le soir

Traitement d'entretien - Réduction progressive possible après obtention de l'effet thérapeutique - Durée minimale de traitement : 6 mois - Si dose ≤ 200 mg/jour : prise unique le soir possible

Troubles psychotiques de la maladie de Parkinson

Instauration du traitement - Dose de départ : 12,5 mg le soir maximum - Augmentation par paliers de 12,5 mg (maximum 2 augmentations par semaine) - Objectif initial : 50 mg par jour maximum en fin de 2e semaine

Posologie d'efficacité - Dose efficace habituelle : 25 à 37,5 mg par jour - Dose maximale : 100 mg par jour (exceptionnellement) - Administration de préférence en une prise le soir

Ajustements posologiques

Reprise après interruption Si arrêt > 2 jours : reprendre à 12,5 mg 1-2 fois par jour et réaugmenter progressivement

Patients âgés (≥ 60 ans) - Dose de départ plus faible : 12,5 mg le premier jour - Augmentations limitées à 25 mg par palier

Insuffisance hépatique Utilisation avec précaution et surveillance régulière de la fonction hépatique

Noms commerciaux et présentations

La clozapine est disponible sous 18 spécialités pharmaceutiques, toutes sous forme de comprimés sécables.

Médicament princeps : LEPONEX (laboratoire Viatris Medical) Génériques disponibles : Oui, de nombreux génériques sont commercialisés (Teva, Biogaran, Accord, EG, Arrow, etc.)

Effets indésirables possibles

Très fréquents (≥ 1/10)

• Somnolence, sédation
• Sensations de vertige
• Tachycardie (accélération du rythme cardiaque)
• Constipation
• Hypersalivation (excès de salive)

Fréquents (≥ 1/100 à < 1/10)

• Baisse des globules blancs, augmentation de certains globules blancs
• Troubles de l'élocution
• Convulsions, tremblements, rigidité, maux de tête
• Vision floue
• Modifications de l'électrocardiogramme
• Évanouissements, hypotension, hypertension
• Nausées, vomissements, perte d'appétit, sécheresse de la bouche
• Rétention ou incontinence urinaire
• Fièvre, troubles de la transpiration, fatigue
• Élévation des enzymes hépatiques

Peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100)

• Agranulocytose (chute grave des globules blancs)
• Syndrome malin des neuroleptiques
• Troubles de la parole
• Chutes (liées aux convulsions, somnolence, hypotension)

Rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

• Anémie
• Diabète, intolérance au glucose
• Agitation, nervosité, confusion, délire
• Effondrement circulatoire, troubles du rythme cardiaque, myocardite, péricardite
• Caillots sanguins
• Fausse route, pneumonie
• Difficultés à avaler
• Pancréatite, hépatite, jaunisse

Très rares (< 1/10 000)

• Mouvements anormaux tardifs
• Cardiomyopathie, arrêt cardiaque
• Dépression ou arrêt respiratoire
• Occlusion intestinale
• Nécrose hépatique grave
• Inflammation des reins
• Érection prolongée et douloureuse

Contre-indications et précautions

Contre-indications absolues

• Allergie à la clozapine ou à l'un des excipients
• Impossibilité d'effectuer des prises de sang régulières
• Antécédents d'agranulocytose (sauf après chimiothérapie)
• Antécédents d'agranulocytose avec la clozapine
• Insuffisance de la moelle osseuse
• Épilepsie non contrôlée
• Troubles rénaux ou cardiaques graves (myocardite)
• Maladie hépatique active avec nausées, perte d'appétit ou jaunisse
• Occlusion intestinale

Précautions d'emploi

• Surveillance cardiaque : risque de myocardite, surtout les 2 premiers mois
• Surveillance de la pression artérielle chez les patients parkinsoniens
• Patients âgés : sensibilité accrue aux effets cardiovasculaires et anticholinergiques
• Conduite et machines : déconseillées en raison de la somnolence et des vertiges
• Contient du lactose : contre-indiqué en cas d'intolérance au galactose

Grossesse et allaitement

Grossesse Les données sur l'utilisation de la clozapine pendant la grossesse sont limitées. Les études animales ne montrent pas d'effets délétères sur le développement. Cependant, la prudence est nécessaire. Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques au 3e trimestre peuvent présenter des symptômes de sevrage ou des troubles neurologiques après la naissance.

Allaitement La clozapine passe dans le lait maternel. L'allaitement est déconseillé pendant le traitement.

Femmes en âge de procréer Le passage à la clozapine peut normaliser les règles chez les femmes. Une contraception efficace est recommandée.

Toujours consulter un médecin avant toute prise pendant la grossesse ou l'allaitement.

Interactions médicamenteuses

Associations contre-indiquées

• Médicaments dépresseurs de la moelle osseuse (carbamazépine, chloramphénicol, sulfamides)
• Antipsychotiques retard injectables (impossibles à éliminer rapidement si nécessaire)

Associations déconseillées

• Alcool : majoration de la sédation
• Benzodiazépines : risque de collapsus cardiovasculaire grave

Précautions d'emploi

• Inhibiteurs du CYP1A2 (fluvoxamine, caféine, ciprofloxacine) : augmentation des taux de clozapine
• Inducteurs enzymatiques (phénytoïne, rifampicine) : diminution de l'efficacité
• Contraceptifs hormonaux : peuvent nécessiter un ajustement posologique
• Lithium : risque de syndrome malin des neuroleptiques
• Tabac : l'arrêt du tabac peut augmenter les taux de clozapine

Interactions alimentaires

• Caféine : en consommer régulièrement ou arrêter complètement (pas de changements brutaux)
• Modification de la consommation de caféine peut nécessiter un ajustement de dose

Évaluation par la HAS

La spécialité LEPONEX (laboratoire Viatris Medical) a fait l'objet d'une évaluation par la Haute Autorité de Santé :

• Indication évaluée : Schizophrénie pharmaco-résistante et troubles psychotiques de la maladie de Parkinson
• Service Médical Rendu (SMR) : Important
• Justification : "Le service médical rendu par LEPONEX reste important dans le traitement de la schizophrénie pharmaco-résistante ou en cas d'effets indésirables neurologiques sévères, impossibles à corriger sous traitement par d'autres agents antipsychotiques et dans le traitement des troubles psychotiques survenant au cours de l'évolution de la maladie de Parkinson, en cas d'échec de la stratégie thérapeutique habituelle."
• ASMR : V (inexistante) pour les compléments de gamme
• Référence : Dossier CT n°15021

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