Troubles congénitaux de la glycosylation : symptômes, diagnostic et principes de prise en charge

Les troubles congénitaux de la glycosylation, souvent désignés par le sigle CDG, forment une famille de maladies génétiques dues à des anomalies de fabrication ou de transformation des glycannes. [3] [4] Les glycannes sont des chaînes de sucres attachées à de nombreuses protéines ou à certains lipides afin de contribuer à leur maturation et à leur fonctionnement. [4] Il ne s'agit donc pas d'une maladie unique, mais d'un ensemble de sous-types dont les manifestations, la gravité et l'évolution peuvent être très différentes. [3] [4] Devant des symptômes inexpliqués touchant plusieurs organes, notamment lorsqu'ils s'accompagnent d'un retard du développement, un CDG peut faire partie des diagnostics recherchés par l'équipe médicale. [4]

Quel rôle joue la glycosylation dans l'organisme ?

La glycosylation correspond à l'ajout de sucres simples ou de chaînes de sucres sur certaines protéines et certains lipides, principalement dans le réticulum endoplasmique et l'appareil de Golgi des cellules. [4] Cette transformation participe notamment au repliement, à la stabilité, au transport et aux interactions des protéines. [4] Elle intervient ainsi dans le développement, la croissance, la structure des tissus, les communications entre cellules et le fonctionnement immunitaire. [4] Un CDG peut résulter d'une anomalie touchant une enzyme de glycosylation, le transport ou l'activation d'un sucre précurseur, ou encore l'organisation de l'appareil de Golgi. [3] Certains défauts perturbent une seule voie de glycosylation, tandis que d'autres en affectent plusieurs. [3]

Pourquoi les manifestations sont-elles si variables ?

La plupart des CDG sont rares et peuvent toucher plusieurs organes, ce qui explique que leur présentation clinique soit souvent complexe. [3] [4] Le système nerveux est fréquemment atteint, avec selon le sous-type un retard du développement psychomoteur, une déficience intellectuelle, une hypotonie, des crises épileptiques, une ataxie ou une neuropathie. [4] Des difficultés d'alimentation, une croissance insuffisante, une hypoglycémie et des atteintes du foie ou de l'appareil digestif sont également décrites. [4] D'autres formes peuvent comporter des anomalies de la coagulation, de l'immunité, des yeux, du squelette, des reins, du cœur ou du fonctionnement hormonal. [4] Certains CDG ont au contraire une atteinte surtout limitée à un organe ou à un système, par exemple la rétine, le foie, le cartilage, les muscles ou les cellules sanguines. [4] L'âge de début peut aller d'une forme néonatale grave à une forme très discrète reconnue chez un adulte. [4] Même des personnes porteuses d'une anomalie génétique identique, y compris au sein d'une même fratrie, peuvent présenter des conséquences différentes. [3] [4]

Comment les différents CDG sont-ils classés et nommés ?

Les CDG sont notamment classés selon la voie touchée : N-glycosylation, O-glycosylation, glycosylation des lipides et des ancres GPI, ou atteinte de plusieurs voies. [3] [4] La nomenclature actuelle associe généralement le nom du gène concerné au suffixe « -CDG », comme dans PMM2-CDG. [3] [4] Cette dénomination est importante, car le sous-type moléculaire apporte des informations plus précises que le seul terme général de CDG. [4] PMM2-CDG est par exemple souvent associé à des atteintes neurologiques, motrices, hépatiques, endocriniennes et de la coagulation. [3] MPI-CDG présente un profil différent, dominé notamment par des troubles digestifs, hépatiques, métaboliques et de la coagulation, sans les anomalies du développement typiques de nombreux autres CDG. [3] TMEM165-CDG se distingue notamment par un retard du développement, une petite taille, une dysplasie squelettique et une fragilité osseuse. [4] Ces exemples ne permettent pas de prédire les manifestations d'une personne sans connaître son sous-type et son évaluation clinique. [4]

Comment le diagnostic est-il établi ?

Le diagnostic peut être difficile, car de nombreux signes des CDG se rencontrent aussi dans d'autres maladies génétiques multisystémiques. [3] L'analyse de la glycosylation de la transferrine sanguine constitue un examen de dépistage de première intention lorsqu'un CDG est suspecté. [3] [4] La transferrine est une protéine fabriquée par le foie dont les différentes formes peuvent révéler certaines anomalies de N-glycosylation. [3] Selon les laboratoires et le contexte, son étude peut faire appel à l'électrophorèse, à la focalisation isoélectrique ou à la spectrométrie de masse. [3] [4] Un profil normal de transferrine n'exclut cependant pas tous les CDG, car certains sous-types n'altèrent pas ce marqueur. [3] [4] Des analyses biochimiques plus spécialisées peuvent alors rechercher des anomalies sur d'autres glycoprotéines ou dans d'autres voies de glycosylation. [4] L'identification du sous-type repose ensuite sur une analyse génétique ciblée, un panel de gènes ou un séquençage plus large du génome ou de l'exome. [4] Un diagnostic moléculaire précis est particulièrement utile parce que certains traitements ne concernent que des formes déterminées. [4]

Quels sont les principes des soins ?

La prise en charge dépend du gène concerné, des organes atteints et de la gravité propre à chaque personne. [3] [4] Quelques sous-types disposent d'une approche métabolique ciblée, mais celle-ci ne peut pas être transposée à l'ensemble des CDG. [3] Dans MPI-CDG, un apport de mannose peut améliorer l'hypoglycémie, les troubles de la coagulation, l'entéropathie avec perte de protéines et certains symptômes digestifs. [3] Cette approche n'est toutefois pas présentée comme curative pour les conséquences à long terme de MPI-CDG. [3] Dans PGM1-CDG, un apport de galactose a amélioré certaines anomalies biologiques, hépatiques, hormonales et de la coagulation, sans corriger l'intolérance à l'effort ni la cardiomyopathie dilatée. [3] Quelques personnes atteintes de SLC35C1-CDG ont également répondu à un apport de fucose sur certains paramètres immunitaires et biochimiques. [3] Le choix d'un sucre ou de tout autre traitement doit donc reposer sur le sous-type confirmé plutôt que sur le seul diagnostic général de CDG. [3] [4] Les résultats hormonaux peuvent aussi être difficiles à interpréter, car une protéine de transport anormalement glycosylée peut modifier un dosage sans traduire nécessairement un déficit hormonal clinique. [4]

Quand demander une aide médicale urgente ?

Une difficulté respiratoire sévère avec halètement, suffocation ou impossibilité de parler nécessite une aide médicale immédiate. [1] Une oppression thoracique importante, une douleur irradiant vers les bras, le dos, le cou ou la mâchoire, une coloration très pâle, bleue ou grise des lèvres ou de la peau, ou une confusion soudaine imposent également une prise en charge immédiate. [1] Chez un enfant, une respiration difficile avec geignement ou creusement sous les côtes, une coloration très pâle, bleue ou grise, une confusion soudaine, une hypotonie inhabituelle ou une réponse anormale nécessitent une aide médicale immédiate. [1]

Lors d'une crise convulsive, il faut protéger la tête, desserrer les vêtements serrés autour du cou, éloigner la personne d'un danger immédiat et noter l'heure de début et de fin de la crise. [2] Il ne faut rien mettre dans la bouche de la personne ni lui donner à boire ou à manger avant son rétablissement complet. [2] Une ambulance doit être demandée s'il s'agit de la première crise, si elle dure plus de cinq minutes lorsque sa durée habituelle est inconnue, ou si elle dure plus longtemps que d'habitude. [2] La même conduite s'impose si plusieurs crises surviennent sans reprise de conscience, si la personne ne récupère pas complètement, si elle est gravement blessée ou si elle respire difficilement après la crise. [2] Pour une personne ayant une épilepsie connue, un plan d'urgence établi avec l'équipe médicale peut être suivi par les proches qui savent l'appliquer et ont été formés. [2]