Tauopathies : définition, principales formes et état de la recherche

Les tauopathies sont une famille de maladies neurodégénératives caractérisées par l'accumulation pathologique de la protéine tau. [1] [3] Ce terme ne désigne donc pas une maladie unique, mais plusieurs affections qui partagent une anomalie de tau tout en présentant des caractéristiques cliniques et pathologiques différentes. [3] La maladie d'Alzheimer, la paralysie supranucléaire progressive, la dégénérescence corticobasale et la maladie de Pick figurent parmi les maladies classées dans cette famille. [1]

Quel est le rôle de la protéine tau ?

Tau est une protéine associée aux microtubules, des structures internes des cellules, et six formes principales appelées isoformes sont produites dans le cerveau humain adulte. [2] [3] Ses fonctions physiologiques restent discutées, mais la protéine participe notamment à l'organisation des microtubules ainsi qu'à différentes activités neuronales et cellulaires. [2] [3] Dans les tauopathies, des modifications anormales de tau favorisent la formation d'agrégats insolubles associés à un dysfonctionnement puis à la mort de cellules nerveuses. [2] L'hyperphosphorylation de tau contribue à son agrégation, mais elle n'explique pas à elle seule la formation de tous les dépôts pathologiques. [2]

Pourquoi existe-t-il plusieurs types de tauopathies ?

Les tauopathies diffèrent notamment par les isoformes de tau prédominantes, la structure et la localisation des agrégats ainsi que les régions cérébrales atteintes. [2] [3] Les isoformes sont souvent regroupées selon qu'elles comportent trois ou quatre répétitions, d'où les appellations tau 3R et tau 4R. [1] [3] La maladie de Pick est principalement associée à la forme 3R, tandis que la paralysie supranucléaire progressive et la dégénérescence corticobasale sont principalement associées à la forme 4R. [2] [3] La maladie d'Alzheimer présente quant à elle un profil mixte associant tau 3R et tau 4R. [1] [2] Ces différences moléculaires contribuent à distinguer les maladies de cette famille et expliquent pourquoi les résultats concernant une tauopathie ne peuvent pas être automatiquement étendus à toutes les autres. [3]

Un dosage de tau suffit-il pour identifier une tauopathie ?

Certaines formes phosphorylées de tau mesurées dans le plasma ou le liquide cérébrospinal sont étudiées comme biomarqueurs, en particulier dans la maladie d'Alzheimer. [2] Cependant, le dosage sanguin courant de tau différencie encore imparfaitement la maladie d'Alzheimer d'autres maladies neurodégénératives telles que les dégénérescences frontotemporales ou la maladie de Parkinson. [2] Une augmentation de tau dans le sang n'est pas propre aux tauopathies, car elle peut également survenir dans des situations telles qu'une lésion cérébrale, un accident vasculaire cérébral ou la maladie de Creutzfeldt-Jakob. [2] Un résultat biologique portant sur tau ne permet donc pas, à lui seul, d'identifier avec certitude une maladie précise de cette famille. [2]

Où en sont les traitements ciblant tau ?

La recherche explore plusieurs moyens de cibler la protéine tau, notamment des anticorps, de petites molécules et des traitements agissant sur l'ARN qui commande sa production. [3] Les anticorps monoclonaux et les inhibiteurs de petite taille dirigés contre tau n'ont pas démontré jusqu'à présent une efficacité clinique constante. [3] Les traitements fondés sur l'ARN cherchent notamment à réduire la production de tau ou à modifier l'équilibre entre ses différentes isoformes. [3] Leur développement clinique reste précoce et doit encore répondre à des difficultés de distribution dans le cerveau, de spécificité, d'effets non souhaités et de sécurité à long terme. [3] Les résultats obtenus dans des organoïdes cérébraux ou d'autres modèles précliniques ne prouvent pas à eux seuls qu'un traitement sera efficace chez les patients. [1]