Syndrome de Kallmann : signes, diagnostic et prise en charge

Le syndrome de Kallmann est une maladie congénitale rare qui associe un développement pubertaire absent ou incomplet à une diminution de l’odorat, appelée hyposmie, ou à son absence, appelée anosmie. [1] Il s’agit d’une forme d’hypogonadisme hypogonadotrope, c’est-à-dire d’un fonctionnement insuffisant des ovaires ou des testicules lié à un défaut des signaux hormonaux qui les commandent. [1] Le diagnostic est le plus souvent envisagé à l’adolescence devant un retard de puberté, mais certaines anomalies présentes dès la naissance peuvent conduire à le rechercher plus tôt. [1]

Un retard pubertaire ne signifie pas à lui seul qu’une personne présente un syndrome de Kallmann, car le retard constitutionnel de croissance et de puberté est une cause plus fréquente. [1] L’association d’un retard pubertaire avec une altération de l’odorat justifie une évaluation médicale afin d’en rechercher la cause et d’écarter d’autres troubles hormonaux ou généraux. [1]

Pourquoi la puberté et l’odorat sont-ils touchés ?

Le syndrome résulte d’un défaut de développement ou de migration, pendant la vie embryonnaire, de neurones destinés à produire la GnRH dans l’hypothalamus. [1] La GnRH est une hormone cérébrale qui commande la production des gonadotrophines LH et FSH, lesquelles stimulent ensuite les ovaires ou les testicules. [1] Lorsque ce signal est insuffisant, les concentrations d’hormones sexuelles diminuent et la maturation sexuelle ne se déroule pas normalement. [1] Le développement des voies olfactives étant lié à celui de ces neurones, leur anomalie explique l’association caractéristique avec l’hyposmie ou l’anosmie. [1]

Un hypogonadisme hypogonadotrope congénital peut aussi survenir avec un odorat normal. [1] Cette forme dite normosmique est distincte du syndrome de Kallmann, dont l’altération de l’odorat constitue un élément déterminant. [1]

Quels sont les signes possibles ?

Le signe révélateur le plus fréquent est une puberté qui ne commence pas ou reste incomplète. [1] Chez les garçons, cela peut se manifester par de petits testicules, une virilisation insuffisante et un développement limité des caractères sexuels secondaires. [1] Chez les filles, les manifestations possibles comprennent une absence de développement mammaire et une aménorrhée primaire, c’est-à-dire l’absence de premières règles. [1] À l’âge adulte, le déficit hormonal peut notamment entraîner une baisse de la libido, des troubles de la fonction sexuelle et une infertilité en l’absence de traitement adapté. [1]

Chez un nouveau-né de sexe masculin, un micropénis ou des testicules non descendus dans les bourses, appelés cryptorchidie, peuvent constituer des indices précoces. [1] Les signes extérieurs sont généralement moins évidents chez le nouveau-né de sexe féminin. [1] D’autres anomalies congénitales peuvent être associées, notamment une fente labiale ou palatine, l’absence d’un rein, une baisse de l’audition ou des mouvements involontaires en miroir des mains. [1] Ces manifestations associées sont variables et leur absence n’exclut pas le syndrome. [1]

Quelle est l’origine génétique du syndrome ?

Le syndrome de Kallmann a une origine génétique, mais de nombreux gènes différents peuvent être en cause. [1] Parmi les gènes les plus souvent identifiés figurent ANOS1, anciennement appelé KAL1, et FGFR1. [1] Une part importante des cas reste toutefois inexpliquée par les anomalies génétiques actuellement connues. [1] La maladie peut être sporadique ou familiale, avec des modes de transmission liés au chromosome X, autosomiques dominants, autosomiques récessifs ou faisant intervenir plusieurs gènes. [1]

Une analyse génétique peut contribuer à confirmer le diagnostic, à préciser le mode de transmission et à guider le conseil génétique. [1] Elle ne fournit cependant pas toujours une réponse, et le risque de transmission peut rester difficile à prévoir lorsque plusieurs gènes sont impliqués. [1]

Comment le diagnostic est-il établi ?

Le diagnostic repose sur l’histoire pubertaire et familiale, l’examen clinique, l’évaluation de l’odorat et des analyses hormonales. [1] Les analyses recherchent habituellement des taux bas d’hormones sexuelles associés à des concentrations basses ou anormalement normales de LH et de FSH. [1] D’autres dosages servent à vérifier le fonctionnement de l’hypophyse et à écarter notamment une maladie thyroïdienne, une anomalie de la prolactine, une insuffisance surrénalienne ou une autre cause générale. [1] L’anatomie et les autres fonctions hormonales de l’hypophyse sont habituellement normales dans le syndrome de Kallmann. [1]

Une IRM cérébrale peut rechercher une absence ou un développement insuffisant des bulbes olfactifs et vérifier la région hypothalamo-hypophysaire. [1] L’aspect des bulbes olfactifs à l’IRM ne correspond cependant pas toujours exactement à la perception réelle des odeurs. [1] Selon les manifestations observées, le bilan peut aussi comprendre une échographie rénale, une évaluation de la densité osseuse ou d’autres examens ciblés. [1]

La principale difficulté chez l’adolescent est de distinguer le syndrome de Kallmann d’un simple retard constitutionnel de puberté. [1] Le retard constitutionnel est une variante spontanément résolutive et n’est pas associé à l’anosmie ni aux anomalies congénitales caractéristiques du syndrome de Kallmann. [1] Certains tests hormonaux peuvent aider à faire la distinction, mais leurs résultats se chevauchent parfois et ne sont pas toujours décisifs à eux seuls. [1]

Quels sont les objectifs du traitement ?

La prise en charge vise à déclencher et maintenir les caractères sexuels secondaires, préserver les muscles et les os, soutenir la vie sexuelle et permettre un projet de fertilité lorsqu’il est souhaité. [1] Elle repose généralement sur un traitement hormonal substitutif par testostérone chez les garçons et les hommes, ou par œstrogènes puis progestatif lorsque cela est approprié chez les filles et les femmes. [1] Chez l’adolescent, les hormones sont introduites et adaptées progressivement afin de reproduire autant que possible le déroulement de la puberté. [1] Le traitement substitutif est habituellement prolongé et nécessite un suivi médical régulier. [1]

Le traitement destiné à développer les caractères sexuels secondaires n’est pas nécessairement celui qui permet d’obtenir une fertilité. [1] Chez l’homme, la testostérone seule ne déclenche pas la production de spermatozoïdes. [1] Un projet de fertilité peut nécessiter des gonadotrophines ou une administration pulsatile de GnRH afin de stimuler la spermatogenèse ou l’ovulation. [1] La fertilité peut souvent être obtenue grâce à ces traitements spécialisés, même si la réponse varie d’une personne à l’autre. [1]

Une cryptorchidie peut nécessiter une correction chirurgicale précoce, indépendamment du traitement hormonal. [1] Un accompagnement psychologique peut être utile, car le retard pubertaire, l’infertilité et la longueur du parcours diagnostique peuvent avoir des conséquences émotionnelles, sociales et psychosexuelles. [1]

Évolution, surveillance et vie quotidienne

Le déficit en hormones sexuelles augmente le risque de diminution de la densité osseuse et d’ostéoporose, surtout lorsqu’il reste longtemps non traité. [1] La prévention de cette complication repose notamment sur la correction du déficit hormonal et, selon la situation, sur une évaluation osseuse et des mesures complémentaires prescrites par l’équipe soignante. [1] Certaines anomalies associées, par exemple rénales, auditives, neurologiques ou cardiaques, peuvent nécessiter une surveillance spécifique lorsqu’elles sont présentes. [1]

Le syndrome de Kallmann n’est pas directement associé à une réduction de l’espérance de vie, mais certaines complications peuvent avoir des conséquences sur la santé si elles ne sont pas prises en charge. [1] Le développement sexuel et la fertilité peuvent souvent être améliorés ou restaurés par les traitements hormonaux adaptés. [1] Il n’existe en revanche pas de traitement connu permettant de restaurer l’odorat lorsque l’anosmie est congénitale. [1] Une reprise spontanée de la fonction hormonale a été rapportée chez une minorité de patients, mais elle est imprévisible et peut ne pas être durable. [1] Cette possibilité ne permet donc pas de modifier ou d’interrompre un traitement sans réévaluation médicale. [1]

Quand demander une évaluation médicale ?

Une puberté qui ne débute pas, des premières règles absentes ou un développement sexuel très incomplet doivent faire rechercher différentes causes plutôt que conduire à un autodiagnostic. [1] Une diminution de l’odorat depuis l’enfance, une cryptorchidie, un micropénis ou des cas familiaux de retard pubertaire renforcent la pertinence d’un bilan spécialisé. [1] L’évaluation et le suivi relèvent habituellement d’une équipe d’endocrinologie, avec l’intervention d’autres spécialités selon les anomalies associées et le projet de fertilité. [1]