Sphingolipidoses : comprendre cette famille de maladies et ses principales formes

Les sphingolipidoses sont une famille de maladies héréditaires du stockage lysosomal dans lesquelles la dégradation de certains lipides appelés sphingolipides est perturbée. [2] [3] Elles ne constituent donc pas une maladie unique : la cause, les organes atteints, l’âge des premiers symptômes, l’évolution et les possibilités de traitement diffèrent selon la forme concernée. [3] [4] La maladie de Gaucher, la maladie de Fabry, la maladie de Krabbe, les gangliosidoses GM1 et GM2, la leucodystrophie métachromatique et la maladie de Farber figurent parmi les principales maladies décrites dans cette famille. [3] [1]

Pourquoi les sphingolipides s’accumulent-ils ?

Les sphingolipides participent notamment à la structure des membranes cellulaires et à la signalisation entre les cellules. [2] [3] Après leur utilisation, des enzymes lysosomales les décomposent progressivement en molécules plus simples. [3] [4] Dans une sphingolipidose, une anomalie génétique altère généralement une enzyme de cette voie de dégradation ou une protéine nécessaire à son fonctionnement. [2] [4] Le sphingolipide que cette voie ne parvient plus à dégrader s’accumule alors dans les lysosomes et peut atteindre des concentrations toxiques pour les cellules. [2] [3]

De nombreuses sphingolipidoses sont liées à des variants affectant les deux copies d’un gène, mais ce mode de transmission ne s’applique pas à toute la famille. [2] [3] La maladie de Fabry constitue une distinction importante car elle est liée au chromosome X et résulte de variants du gène GLA. [2] [3]

Pourquoi les manifestations sont-elles si différentes ?

La présentation clinique peut aller d’une forme relativement modérée débutant à l’adolescence ou à l’âge adulte à une maladie infantile grave et rapidement progressive. [3] [4] Les organes atteints dépendent notamment du sphingolipide accumulé et de sa répartition dans les tissus. [4] Une dégradation défectueuse de lipides particulièrement présents dans les neurones ou la myéline peut ainsi provoquer une atteinte neurologique. [4] [3] L’activité résiduelle de l’enzyme contribue également à la variabilité : une activité très faible est généralement associée à une accumulation plus importante et à une forme plus sévère. [4] [3]

Quelles sont les principales formes de sphingolipidose ?

La maladie de Gaucher est due à un déficit en glucocérébrosidase et comprend trois grands types définis d’après leur présentation clinique. [2] [3] Le type 1 peut notamment associer fatigue, augmentation du volume du foie ou de la rate, diminution des plaquettes et douleurs chroniques des articulations ou des membres. [2] Les types 2 et 3 comportent une atteinte du système nerveux central, avec une évolution particulièrement rapide dans le type 2. [2] [3]

La maladie de Fabry provoque l’accumulation de globotriaosylcéramide et de lipides apparentés dans plusieurs organes, notamment le cœur, les reins, les vaisseaux et le système nerveux. [2] [3] Sa forme classique peut associer douleurs neuropathiques, anomalies cutanées ou oculaires, troubles digestifs, atteinte rénale et complications cardiaques. [2] [3] Des formes plus tardives peuvent se manifester principalement par l’atteinte d’un seul organe, en particulier le cœur ou les reins. [3]

La maladie de Krabbe est une leucodystrophie liée à un déficit en galactocérébrosidase, avec accumulation de psychosine et dégradation progressive de la myéline. [2] [3] La forme infantile peut entraîner irritabilité persistante, raideur, régression du développement, perte de la vision ou de l’audition et convulsions. [2] [3] Les formes juvéniles ou adultes peuvent commencer plus tard par des troubles de la marche, une faiblesse des membres inférieurs ou une raideur progressive. [2] [3]

Les gangliosidoses GM2 comprennent notamment les maladies de Tay-Sachs et de Sandhoff, qui résultent d’une dégradation insuffisante du ganglioside GM2. [2] [3] Leurs formes infantiles peuvent provoquer une perte des acquisitions, des convulsions et une évolution neurologique grave, tandis que les formes tardives présentent des manifestations motrices, psychiatriques ou cérébelleuses variables. [2] [3] La leucodystrophie métachromatique est liée à un déficit en arylsulfatase A et provoque une atteinte progressive du système nerveux central et périphérique par accumulation de sulfatides. [3] La maladie de Farber, liée à un déficit en céramidase acide, se caractérise principalement par des nodules sous-cutanés, une arthrite et une modification de la voix. [3]

Les classifications ne recouvrent pas toujours exactement la même famille

La classification de codage E75 regroupe les anomalies du métabolisme des sphingolipides avec d’autres anomalies du stockage des lipides. [1] Cette classification place notamment la maladie de Niemann-Pick de type C parmi les autres sphingolipidoses. [1] Une revue scientifique la distingue toutefois des sphingolipidoses car les types C résultent d’un défaut du transport intracellulaire du cholestérol, contrairement aux types A et B liés à un déficit en sphingomyélinase acide. [3] Le mot « sphingolipidose » peut donc recouvrir un ensemble légèrement différent selon que le contexte est clinique, biochimique ou administratif. [1] [3]

Quels sont les grands principes de traitement ?

Les stratégies utilisées ou étudiées dans les maladies lysosomales comprennent l’administration de l’enzyme manquante, la réduction de la production du substrat qui s’accumule, les molécules chaperonnes, la greffe de cellules souches hématopoïétiques et la thérapie génique. [3] Ces approches ne sont pas interchangeables et certaines restent expérimentales. [3] Leur efficacité dépend notamment de la maladie, des organes atteints et du moment où le traitement est entrepris. [3] Dans certaines formes neurologiques, le passage insuffisant d’une enzyme administrée vers le cerveau limite l’effet sur les symptômes du système nerveux. [3]

Dans la maladie de Gaucher, l’enzymothérapie peut réduire l’augmentation du volume de la rate et les anomalies sanguines de certaines formes, mais les formes neuropathiques ne disposent pas des mêmes possibilités thérapeutiques. [3] Dans la maladie de Krabbe et la leucodystrophie métachromatique, les résultats de la greffe de cellules souches dépendent fortement d’une intervention avant l’apparition ou la progression importante des symptômes. [3] À l’inverse, selon la revue scientifique publiée en 2023, plusieurs gangliosidoses et la maladie de Farber ne disposaient pas d’un traitement spécifique ayant démontré une efficacité suffisante sur l’ensemble de la maladie. [3]

Ce que le terme sphingolipidose permet de comprendre

Le terme « sphingolipidose » indique un mécanisme général d’accumulation lipidique, mais il ne permet pas à lui seul de prévoir les symptômes ou l’évolution d’une personne. [3] [4] Le nom précis de la maladie et, souvent, celui de sa forme clinique sont nécessaires pour comprendre quels organes peuvent être atteints et quelles stratégies thérapeutiques peuvent être envisagées. [2] [3]