Gangliosidoses : comprendre la famille et les formes GM2

Les gangliosidoses forment une famille de maladies héréditaires du métabolisme et du stockage des lipides, et non une maladie unique. [3] [6] La classification distingue notamment la gangliosidose GM2, les autres gangliosidoses comprenant la GM1 et la GM3. [3] Les informations cliniques détaillées ci-dessous concernent surtout les gangliosidoses GM2 et ne doivent pas être extrapolées aux formes GM1 ou GM3. [3] [6]

Que sont les gangliosidoses GM2 ?

Les gangliosides sont des lipides complexes présents notamment dans les membranes des cellules nerveuses et indispensables à plusieurs fonctions du système nerveux central. [6] Le ganglioside GM2 est normalement dégradé dans les lysosomes, des compartiments cellulaires chargés de décomposer différentes molécules. [6] Cette dégradation nécessite l’hexosaminidase A ainsi qu’une protéine appelée activateur du GM2. [6] [5] Une anomalie des gènes HEXA, HEXB ou GM2A perturbe cette voie et entraîne une accumulation de GM2, principalement dans les neurones. [6] [5] Cette accumulation altère progressivement les cellules nerveuses et explique le caractère neurodégénératif de ces maladies. [6] [5]

Quelles maladies appartiennent au groupe GM2 ?

Les trois principales gangliosidoses GM2 sont la maladie de Tay-Sachs, la maladie de Sandhoff et le déficit en activateur du GM2, également appelé variant AB. [5] [6] La maladie de Tay-Sachs est liée à des variants pathogènes des deux copies du gène HEXA. [5] La maladie de Sandhoff est liée à des variants pathogènes des deux copies du gène HEXB. [5] [4] Le déficit en activateur du GM2 est lié à des variants pathogènes des deux copies du gène GM2A. [5] Ces maladies partagent une atteinte neurologique proche, mais la maladie de Sandhoff peut aussi comporter des manifestations touchant d’autres organes, comme une augmentation du volume du foie et de la rate. [6]

Quels signes peuvent être observés ?

Les manifestations dépendent de la forme clinique et de l’âge auquel la maladie commence. [6] [4] Les formes aiguës du nourrisson peuvent associer une faiblesse progressive, une hypotonie, des sursauts exagérés, un ralentissement puis une perte des acquisitions et des crises convulsives. [4] [5] Une diminution de l’attention visuelle et des mouvements oculaires inhabituels peuvent également conduire à une évaluation ophtalmologique. [4] [5] L’examen du fond de l’œil peut alors montrer une tache rouge cerise au niveau de la macula, mais ce signe ne suffit pas à lui seul à établir le diagnostic. [4] [5] Dans la forme juvénile de la maladie de Sandhoff, le développement peut d’abord ralentir puis régresser, avec des troubles de la marche, de la parole et de la déglutition, une raideur musculaire et des crises convulsives. [4] La forme tardive de la maladie de Sandhoff peut débuter à l’adolescence ou chez l’adulte jeune par une faiblesse progressive des jambes, une fonte musculaire, des fasciculations, des troubles de l’équilibre, un tremblement ou une ataxie. [4] Son évolution est généralement plus lente que celle des formes infantiles et peut s’étendre sur plusieurs décennies. [4]

Comment le diagnostic est-il établi ?

Les symptômes des gangliosidoses GM2 ressemblent à ceux de nombreuses autres maladies neurologiques et ne permettent donc pas un autodiagnostic. [4] [5] L’évaluation associe les manifestations cliniques, l’examen neurologique et ophtalmologique, ainsi que, selon la situation, une imagerie cérébrale. [6] [5] Le dosage de l’activité des hexosaminidases A et B aide à distinguer plusieurs formes de gangliosidose GM2. [6] [5] Dans la maladie de Tay-Sachs, l’activité de l’hexosaminidase A est diminuée tandis que celle de l’hexosaminidase B est normale. [5] Dans la maladie de Sandhoff, les activités des hexosaminidases A et B sont toutes deux diminuées. [4] [5] Dans le déficit en activateur du GM2, ces activités enzymatiques peuvent être normales malgré la maladie. [5] L’analyse génétique des gènes concernés permet de confirmer le sous-type et d’éviter de conclure à partir des seuls symptômes. [6] [4] [5] Un variant génétique de signification incertaine ne confirme ni n’exclut à lui seul le diagnostic. [4] [5]

Quels sont les principes de la prise en charge ?

La prise en charge décrite dans les sources repose principalement sur des soins de soutien adaptés aux manifestations et à leur évolution. [5] [4] Elle peut nécessiter une équipe multidisciplinaire pour la nutrition, la déglutition, la protection des voies respiratoires, les crises convulsives, la mobilité, la communication et le soutien de la famille. [5] [4] Le suivi doit rechercher l’apparition ou l’aggravation de difficultés alimentaires, d’un risque de fausse route, de troubles respiratoires, de crises convulsives et d’une perte de mobilité. [5] [4] Dans les formes tardives de la maladie de Sandhoff, la rééducation, les aides à la mobilité et les moyens de communication peuvent être ajustés aux difficultés de la personne. [4] Les traitements visant directement le mécanisme de la maladie, notamment les thérapies enzymatiques, la réduction de substrat et la thérapie génique, étaient encore présentés comme des approches expérimentales dans la revue scientifique disponible. [6] La participation éventuelle à une recherche clinique doit être discutée avec l’équipe médicale, car un essai ne constitue pas un traitement dont l’efficacité est établie. [4] [6]

Que signifie la maladie pour la famille ?

La maladie de Sandhoff et le déficit en activateur du GM2 se transmettent sur un mode autosomique récessif. [4] [5] Lorsque les deux parents portent chacun un variant pathogène familial, chaque grossesse comporte un risque de 25 % d’enfant atteint, de 50 % d’enfant porteur asymptomatique et de 25 % d’enfant n’ayant hérité d’aucun des deux variants. [4] [5] Les personnes qui ne portent qu’un seul variant pathogène de HEXB ou de GM2A sont décrites comme asymptomatiques et ne développent pas la maladie correspondante. [4] [5] Après identification des variants familiaux, un conseil génétique peut préciser les risques pour les proches et présenter les possibilités de tests chez les apparentés ou dans le cadre d’un projet parental. [4] [5]

Quand demander une aide urgente ?

Demandez une ambulance lors d’une première crise convulsive, d’une crise qui dure plus longtemps que d’habitude, de plusieurs crises sans reprise de conscience, d’une blessure grave ou d’une difficulté à respirer après la crise. [2] Pendant les convulsions, protégez la tête, ne déplacez la personne que si elle se trouve en danger et ne mettez rien dans sa bouche. [2] Une difficulté respiratoire sévère avec halètement, étouffement ou impossibilité de parler nécessite une prise en charge immédiate par une ambulance ou un service d’urgence. [1]