Maladies de surcharge lysosomale avec atteinte neurologique : mécanismes, signes et principes des soins

Les maladies de surcharge lysosomale forment un ensemble de maladies dans lesquelles une anomalie héréditaire d'une enzyme ou d'un autre composant du lysosome peut provoquer l'accumulation de substances insuffisamment dégradées dans les cellules. [1] Certaines de ces maladies atteignent particulièrement le cerveau ou d'autres parties du système nerveux, tandis que d'autres touchent surtout des organes, les os ou les tissus mous. [1] Il ne s'agit donc pas d'une maladie unique : l'âge d'apparition, les manifestations, la gravité, l'évolution et les possibilités de traitement varient selon la substance accumulée et l'anomalie en cause. [1] Le périmètre de cette fiche est celui des maladies de surcharge lysosomale pouvant comporter une atteinte du système nerveux ; ce regroupement de présentation ne remplace pas la classification biochimique selon le métabolite accumulé et n’implique pas que toutes les maladies lysosomales, ni toutes les formes d’une même maladie, soient neurologiques. [1]

Pourquoi une surcharge apparaît-elle dans les cellules ?

Les enzymes lysosomales participent normalement à la dégradation de grosses molécules provenant de la cellule elle-même ou importées depuis l'extérieur. [1] Lorsqu'une enzyme ou un autre composant lysosomal fonctionne mal, certains métabolites non dégradés peuvent s'accumuler. [1] Les tissus les plus riches en la substance concernée sont généralement les plus touchés ; le cerveau, riche en gangliosides, est par exemple particulièrement atteint dans les gangliosidoses. [1]

Quelles sont les principales familles concernées ?

Les maladies de surcharge lysosomale sont habituellement regroupées selon le type de métabolite accumulé, notamment en mucopolysaccharidoses, sphingolipidoses et mucolipidoses. [1] Les mucopolysaccharidoses résultent de déficits enzymatiques qui empêchent la dégradation normale des glycosaminoglycanes et peuvent modifier les os, les tissus mous et le système nerveux central. [1] Les sphingolipidoses comprennent notamment les gangliosidoses, les maladies de Gaucher, Fabry, Krabbe, Niemann-Pick et Tay-Sachs ainsi que la leucodystrophie métachromatique. [1] D'autres maladies lysosomales appartiennent aux oligosaccharidoses, aux troubles du transport lysosomal, aux lipofuscinoses céroïdes neuronales ou à d'autres groupes biochimiques. [1]

Une atteinte neurologique n'est pas présente dans toutes les formes : la maladie de Niemann-Pick de type B est par exemple décrite sans atteinte neurologique. [1] Une baisse d'activité enzymatique n'équivaut pas non plus toujours à une maladie neurologique, puisqu'une forme dite pseudo-déficitaire de la leucodystrophie métachromatique est décrite avec une baisse modérée de l'activité enzymatique sans atteinte neurologique. [1]

Quels signes neurologiques peuvent être observés ?

Selon la maladie et sa forme, les manifestations peuvent comprendre un retard du développement psychomoteur, une perte d'acquisitions, des difficultés scolaires ou une détérioration intellectuelle. [1] Des troubles de la marche, une hypotonie, une spasticité, une dystonie, une ataxie ou une neuropathie périphérique sont décrits dans différentes maladies de ce groupe. [1] Certaines formes peuvent également comporter des convulsions, des myoclonies, une perte de la parole, une dysarthrie ou des troubles de la déglutition. [1] Une déficience visuelle, une cécité, une atrophie optique, une dégénérescence rétinienne ou une perte auditive peuvent accompagner l'atteinte neurologique dans plusieurs maladies. [1] Des modifications du comportement ou des manifestations psychiatriques sont aussi rapportées dans certaines formes, notamment dans la maladie de Niemann-Pick de type C, les formes juvéniles ou adultes de lipofuscinose céroïde neuronale et la forme adulte de leucodystrophie métachromatique. [1]

Pourquoi les signes ne sont-ils pas uniquement neurologiques ?

La surcharge peut concerner plusieurs tissus et associer les manifestations neurologiques à une augmentation du volume du foie ou de la rate, des anomalies osseuses, des rétractions articulaires ou des traits du visage particuliers. [1] Des atteintes cardiaques, respiratoires, rénales, oculaires ou auditives sont également décrites dans plusieurs sous-types. [1] À l'inverse, certaines formes ont une atteinte principalement neurologique ou conservent longtemps certaines capacités, ce qui contribue à la grande diversité des présentations. [1]

Comment le diagnostic est-il établi ?

La démarche diagnostique dépend de la maladie suspectée et ne peut pas être déduite d'un seul symptôme neurologique. [1] Pour les mucopolysaccharidoses, le diagnostic est orienté par l'histoire clinique, l'examen, les anomalies osseuses observées lors du bilan radiographique et l'augmentation de certains glycosaminoglycanes urinaires. [1] Dans ce groupe, la confirmation repose sur une analyse de l'ADN et/ou une mesure de l'activité enzymatique sur des cellules adaptées au contexte prénatal ou postnatal. [1] Plusieurs autres maladies lysosomales sont décrites sans métabolite urinaire particulier, alors que certaines s'accompagnent de substances urinaires caractéristiques. [1] Après le diagnostic d'une mucopolysaccharidose, des examens complémentaires peuvent être nécessaires pour surveiller les organes concernés, par exemple une échocardiographie pour les valves cardiaques ou une audiométrie pour l'audition. [1]

Quels sont les principes généraux des soins ?

Les possibilités de traitement diffèrent fortement d'une maladie lysosomale à l'autre et parfois entre les formes d'une même maladie. [1] Pour de nombreuses formes, la source décrit principalement des soins de support ou un traitement symptomatique destiné à prendre en charge les conséquences de la maladie. [1] Des traitements enzymatiques substitutifs existent pour certaines maladies ou certains sous-types, notamment quelques mucopolysaccharidoses, certaines formes de maladie de Gaucher, la maladie de Fabry et le déficit en lipase acide lysosomale. [1] Dans la mucopolysaccharidose de type I, la laronidase est décrite comme freinant la progression et traitant les complications situées en dehors du système nerveux central. [1] Cette limite illustre qu'un traitement agissant sur certains organes ne corrige pas nécessairement l'atteinte neurologique. [1]

Une transplantation de cellules souches hématopoïétiques ou de moelle est décrite dans certaines maladies et à des stades particuliers, sans constituer une option commune à toutes les surcharges lysosomales. [1] Dans les formes infantiles ou infantiles tardives de la maladie de Krabbe, cette greffe est décrite comme prolongeant la durée de vie et améliorant les capacités fonctionnelles. [1] La réduction de substrat est utilisée dans certaines maladies, notamment la maladie de Gaucher et la maladie de Niemann-Pick de type C, tandis que d'autres approches restent présentées comme étant à l'étude dans la leucodystrophie métachromatique. [1]

Comment ces maladies peuvent-elles évoluer ?

Le début peut survenir avant la naissance, pendant la petite enfance, à l'adolescence ou à l'âge adulte selon la maladie et sa forme. [1] Certaines formes infantiles entraînent une régression neurologique rapide et un décès précoce, tandis que des formes juvéniles ou adultes peuvent évoluer plus lentement et permettre une survie à l'âge adulte. [1] Dans la maladie de Niemann-Pick de type C, un début plus précoce est associé à une progression plus rapide et à une durée de vie plus courte. [1] D'autres formes peuvent conserver une intelligence normale, comme certaines mucopolysaccharidoses, la sialidose de type I ou la forme adulte de la maladie de Krabbe. [1]

Quelle est la place de l'hérédité ?

Les anomalies ou déficits lysosomaux à l'origine de ces surcharges sont décrits comme héréditaires. [1] Dans les mucopolysaccharidoses, la transmission est habituellement autosomique récessive, à l'exception de la mucopolysaccharidose de type II. [1] Ce mode de transmission propre aux mucopolysaccharidoses ne permet pas de présumer du mode de transmission de toutes les autres maladies lysosomales. [1]