Maladies neurodégénératives : comprendre cette famille de maladies

Les maladies neurodégénératives forment une vaste famille de pathologies qui touchent le système nerveux central ou périphérique et se caractérisent par une perte progressive de neurones ainsi que par une altération du fonctionnement des cellules gliales qui les entourent. [3] Elles comprennent notamment la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique et certaines démences frontotemporales. [1] Ces maladies partagent certains mécanismes biologiques, mais elles n’atteignent pas les mêmes cellules ni les mêmes régions du système nerveux et ne provoquent donc pas les mêmes manifestations. [3]

Pourquoi les manifestations diffèrent-elles selon la maladie ?

Les symptômes observés chez une personne traduisent en partie le dysfonctionnement des circuits nerveux atteints. [1] Les manifestations peuvent concerner les mouvements, les capacités cognitives, le langage, le comportement ou la force musculaire selon les zones et les types de neurones touchés. [1] [2] [3] Dans la maladie de Parkinson, une grande partie des symptômes moteurs est associée à la perte préférentielle de neurones produisant la dopamine dans une région appelée substance noire. [3] Dans la sclérose latérale amyotrophique, la dégénérescence progressive des neurones moteurs entraîne une faiblesse musculaire qui s’aggrave. [3] Dans les démences frontotemporales, l’atteinte progressive des lobes frontal et temporal peut se manifester par des changements de personnalité ou de comportement ainsi que par une détérioration du langage et des fonctions exécutives. [2]

La relation entre les anomalies visibles dans le tissu nerveux et l’importance des difficultés vécues n’est pas toujours directe. [1] Des différences individuelles dans la capacité des circuits nerveux à compenser les lésions pourraient contribuer à cette variabilité, mais ces mécanismes de résilience restent étudiés. [1]

Que se passe-t-il dans les cellules nerveuses ?

La neurodégénérescence ne se résume pas à la mort des neurones, car leur fonctionnement peut être perturbé longtemps avant leur disparition. [1] Les chercheurs étudient donc les maladies neurodégénératives à plusieurs niveaux, depuis les molécules et les cellules jusqu’aux tissus et aux circuits nerveux responsables des fonctions neurologiques. [1] Une caractéristique retrouvée dans de nombreuses maladies est le mauvais repliement de certaines protéines, qui peuvent ensuite s’agréger à l’intérieur ou à l’extérieur des cellules. [1] Les protéines principalement associées à ces dépôts diffèrent selon la maladie, avec notamment la protéine bêta-amyloïde dans la maladie d’Alzheimer, l’alpha-synucléine dans la maladie de Parkinson et TDP-43 dans certaines démences frontotemporales ou certains cas de sclérose latérale amyotrophique. [1] [2] La présence de ces agrégats ne suffit toutefois pas à expliquer entièrement la maladie, car les formes de protéines les plus nocives et leurs effets précis restent incertains dans de nombreux cas. [1]

D’autres mécanismes sont également étudiés, notamment les perturbations du traitement des protéines, du fonctionnement des mitochondries, du transport à l’intérieur des neurones, de la transmission entre les cellules nerveuses et de l’inflammation. [1] [3] Le système endosomal-lysosomal, qui trie, transporte et dégrade différents composants cellulaires, constitue l’une des voies biologiques communes actuellement étudiées dans les maladies d’Alzheimer et de Parkinson ainsi que dans la sclérose latérale amyotrophique. [3] Ces mécanismes peuvent se renforcer mutuellement, ce qui contribue à la complexité de la neurodégénérescence. [3]

Quel est le rôle de l’âge et de la génétique ?

Le vieillissement est un facteur majeur dans la plupart des maladies neurodégénératives et peut réduire progressivement la capacité des cellules à gérer le stress et à éliminer les protéines mal repliées. [1] [3] Les effets de l’âge ne concernent pas seulement les neurones, car les vaisseaux, les cellules gliales, l’immunité, le métabolisme et la circulation du liquide cérébrospinal pourraient également contribuer à la neurodégénérescence. [1] Certaines formes héréditaires sont causées par des mutations qui modifient des protéines impliquées dans la neurodégénérescence. [1] Des anomalies génétiques différentes peuvent perturber le traitement des protéines, les mitochondries, le transport cellulaire ou le métabolisme de l’ARN selon la maladie concernée. [1] [2] À l’inverse, les influences environnementales et leur interaction avec les mécanismes génétiques ou cellulaires restent difficiles à mesurer et sont encore incomplètement comprises. [1]

Pourquoi n’existe-t-il pas un traitement unique ?

Les maladies neurodégénératives ne relèvent pas d’un mécanisme unique et ne peuvent donc pas être envisagées comme une seule maladie ayant un traitement commun. [1] [3] Les approches cliniques décrites dans la synthèse disponible visent principalement à prendre en charge les symptômes et ne traitent pas nécessairement la cause de la maladie. [2] Même lorsqu’un mécanisme biologique paraît prometteur, un essai clinique doit notamment vérifier que le traitement atteint sa cible dans le cerveau, modifie bien la voie concernée et apporte un bénéfice pertinent aux patients. [1] Plusieurs traitements supposés modifier l’évolution de maladies neurodégénératives ont échoué lors d’essais avancés, ce qui souligne l’écart possible entre une hypothèse biologique et une efficacité clinique. [1] Les travaux portant sur le rétromère, le transport cellulaire, la dégradation des protéines, les cellules souches ou la thérapie génique décrivent surtout des pistes de recherche et ne constituent pas à eux seuls des recommandations de traitement pour une personne. [1] [3]