Maladie de Leigh : Symptômes, Diagnostic et Traitements 2025

Maladie de Leigh : Définition et Vue d'Ensemble

La maladie de Leigh est une pathologie mitochondriale héréditaire qui affecte la production d'énergie cellulaire. Elle tire son nom du neurologue britannique Denis Leigh qui l'a décrite pour la première fois en 1951.

Cette maladie se caractérise par des lésions nécrotiques symétriques dans certaines régions du cerveau, notamment les ganglions de la base, le tronc cérébral et la moelle épinière [14]. Ces lésions sont visibles à l'imagerie médicale et constituent un élément diagnostic majeur.

Concrètement, les mitochondries - ces petites centrales énergétiques de nos cellules - ne fonctionnent plus correctement. Cela entraîne un déficit énergétique particulièrement problématique pour les tissus à forte demande énergétique comme le cerveau et les muscles [11]. D'ailleurs, c'est pourquoi les symptômes neurologiques dominent le tableau clinique.

La maladie de Leigh appartient au groupe des cytopathies mitochondriales et peut être causée par des mutations dans plus de 75 gènes différents [5]. Cette diversité génétique explique la variabilité des présentations cliniques que nous observons chez les patients.

Épidémiologie en France et dans le Monde

En France, la prévalence de la maladie de Leigh est estimée à environ 1 cas pour 40 000 naissances, selon les données d'Orphanet [14]. Cette fréquence place cette pathologie parmi les maladies rares, mais elle reste l'une des cytopathies mitochondriales les plus fréquentes chez l'enfant.

L'incidence annuelle française se situe autour de 20 à 25 nouveaux cas par an, d'après les registres de maladies rares. Ces chiffres sont probablement sous-estimés car le diagnostic reste parfois difficile et tardif [15]. Heureusement, l'amélioration des techniques de diagnostic génétique permet une meilleure identification des cas.

Au niveau international, la prévalence varie selon les populations. Elle est plus élevée dans certaines communautés où des mutations fondatrices sont présentes, comme chez les Franco-Canadiens du Saguenay-Lac-Saint-Jean où elle atteint 1 cas pour 2 000 naissances [9]. Cette variation géographique s'explique par l'effet fondateur et la consanguinité dans certaines populations isolées.

Concernant la répartition par âge, 80% des cas se déclarent avant l'âge de 2 ans, avec un pic d'incidence dans la première année de vie [16]. Il n'existe pas de prédominance selon le sexe, la maladie touchant équitablement garçons et filles. Les projections épidémiologiques suggèrent une stabilité de l'incidence, mais une amélioration du diagnostic pourrait révéler des cas jusqu'alors méconnus.

Les Causes et Facteurs de Risque

La maladie de Leigh est causée par des mutations génétiques qui affectent le fonctionnement des mitochondries. Plus de 75 gènes différents peuvent être impliqués, ce qui explique la complexité de cette pathologie [5,12].

Les mutations peuvent toucher soit l'ADN mitochondrial (hérité uniquement de la mère), soit l'ADN nucléaire (hérité des deux parents). Les gènes les plus fréquemment mutés incluent SURF1, PDHA1, et plusieurs gènes codant pour les complexes de la chaîne respiratoire mitochondriale [8,12].

Le principal facteur de risque est l'hérédité familiale. Si un parent est porteur d'une mutation, le risque de transmission varie selon le type d'hérédité : 25% pour une transmission autosomique récessive, 50% pour une transmission liée à l'X, et jusqu'à 100% pour certaines mutations mitochondriales maternelles [14].

D'autres facteurs peuvent aggraver la maladie une fois qu'elle est présente. Les infections, le stress métabolique, certains médicaments ou l'anesthésie peuvent déclencher des décompensations chez les patients porteurs de mutations [11]. C'est pourquoi il est crucial d'identifier les porteurs asymptomatiques dans les familles à risque.

Comment Reconnaître les Symptômes ?

Les symptômes de la maladie de Leigh sont principalement neurologiques et apparaissent généralement dans les premiers mois ou années de vie. Le tableau clinique peut être très variable d'un patient à l'autre [15,16].

Les premiers signes incluent souvent un retard de développement psychomoteur. Vous pourriez remarquer que votre enfant ne tient pas sa tête, ne s'assoit pas ou ne marche pas aux âges attendus. Les troubles de la déglutition et les difficultés alimentaires sont également fréquents dès les premiers mois.

Les symptômes neurologiques s'aggravent progressivement. On observe des mouvements anormaux, des tremblements, une faiblesse musculaire (hypotonie), et parfois des crises d'épilepsie. Les troubles respiratoires peuvent survenir, nécessitant parfois une assistance ventilatoire [14].

D'autres manifestations peuvent inclure des troubles visuels (nystagmus, perte de vision), des problèmes auditifs, et des épisodes de régression où l'enfant perd des acquis précédemment maîtrisés. Ces régressions sont particulièrement inquiétantes pour les familles et constituent souvent le motif de consultation [16].

Il est important de noter que certains patients peuvent présenter des formes plus tardives ou atypiques, avec des symptômes qui n'apparaissent qu'à l'adolescence ou à l'âge adulte. Dans ces cas, les manifestations peuvent être plus subtiles et le diagnostic plus difficile à établir.

Le Parcours Diagnostic Étape par Étape

Le diagnostic de la maladie de Leigh repose sur une approche multidisciplinaire combinant examens cliniques, imagerie et analyses génétiques [12,5]. Le parcours peut être long et complexe, nécessitant souvent plusieurs consultations spécialisées.

La première étape consiste en un examen clinique approfondi par un neurologue pédiatre. Il évaluera le développement psychomoteur, recherchera les signes neurologiques caractéristiques et établira l'histoire familiale. Cette consultation permet d'orienter les examens complémentaires.

L'imagerie cérébrale par IRM est cruciale pour le diagnostic. Elle révèle les lésions caractéristiques : des zones de nécrose symétriques dans les ganglions de la base, le tronc cérébral ou la substance blanche. Ces images sont pathognomoniques de la maladie de Leigh [14,16].

Les analyses biologiques incluent le dosage du lactate sanguin et dans le liquide céphalorachidien, souvent élevés chez ces patients. L'étude des enzymes mitochondriales sur biopsie musculaire peut également être réalisée, bien qu'elle soit moins systématique aujourd'hui [11].

Enfin, le diagnostic génétique par séquençage de nouvelle génération permet d'identifier la mutation responsable. Cette analyse peut porter sur l'ADN mitochondrial et/ou nucléaire selon l'orientation clinique [8,12]. Le résultat génétique confirme le diagnostic et permet le conseil génétique familial.

Les Traitements Disponibles Aujourd'hui

Actuellement, il n'existe pas de traitement curatif pour la maladie de Leigh, mais plusieurs approches thérapeutiques permettent d'améliorer la qualité de vie des patients [14,15]. La prise en charge est essentiellement symptomatique et préventive.

Les suppléments nutritionnels constituent la base du traitement. La coenzyme Q10, les vitamines B (notamment B1, B2, B6), la créatine et l'acide folique sont couramment prescrits pour soutenir le métabolisme énergétique cellulaire [11]. Bien que leur efficacité ne soit pas formellement prouvée, ils sont généralement bien tolérés.

La prise en charge des complications neurologiques nécessite souvent plusieurs spécialistes. Les antiépileptiques contrôlent les crises convulsives, la kinésithérapie maintient la fonction musculaire, et l'orthophonie aide aux troubles de la déglutition. L'assistance respiratoire peut être nécessaire dans les formes sévères [16].

Le soutien nutritionnel est crucial car les troubles de déglutition sont fréquents. Une gastrostomie peut être proposée pour assurer un apport nutritionnel adéquat. Il est également important d'éviter certains médicaments potentiellement toxiques pour les mitochondries, comme le valproate [14].

La prise en charge psychosociale de la famille est essentielle. Le diagnostic d'une maladie rare et évolutive génère beaucoup d'angoisse. L'accompagnement par des psychologues spécialisés et le contact avec des associations de patients apportent un soutien précieux.

Innovations Thérapeutiques et Recherche 2024-2025

Les recherches sur la maladie de Leigh connaissent des avancées prometteuses en 2024-2025, notamment dans le domaine de la thérapie génique [6,1]. Plusieurs approches innovantes sont actuellement à l'étude et pourraient révolutionner la prise en charge de cette pathologie.

Les stratégies de thérapie génique développées par l'équipe de R. Reynaud-Dulaurier montrent des résultats encourageants en laboratoire [6]. Ces approches visent à corriger directement les défauts génétiques responsables de la maladie en introduisant des copies fonctionnelles des gènes mutés dans les cellules affectées.

Le repositionnement thérapeutique de molécules existantes représente une autre voie prometteuse. Les travaux de N. Bounaix en 2024 explorent l'utilisation de médicaments déjà approuvés pour d'autres indications, ce qui pourrait accélérer leur mise à disposition pour les patients atteints de maladies mitochondriales [13].

Les innovations dans le domaine des myopathies mitochondriales bénéficient également aux patients atteints de maladie de Leigh [1]. L'AFM-Téléthon soutient activement ces recherches qui pourraient déboucher sur de nouveaux traitements dans les prochaines années.

Parallèlement, les études sur le système immunitaire dans le syndrome de Leigh français canadien ouvrent de nouvelles perspectives thérapeutiques [9]. Ces recherches suggèrent que la modulation de la réponse immunitaire pourrait avoir un impact bénéfique sur l'évolution de la maladie.

Vivre au Quotidien avec la Maladie de Leigh

Vivre avec la maladie de Leigh nécessite des adaptations importantes du mode de vie, mais de nombreuses familles parviennent à maintenir une qualité de vie acceptable [15]. L'organisation du quotidien devient cruciale pour optimiser le bien-être du patient.

L'aménagement du domicile est souvent nécessaire pour faciliter les déplacements et assurer la sécurité. Des rampes d'accès, des barres d'appui, et parfois un lit médicalisé peuvent être installés. Les aides techniques comme les fauteuils roulants ou les déambulateurs améliorent l'autonomie [16].

La scolarisation des enfants atteints nécessite un projet personnalisé de scolarisation (PPS). Selon les capacités de l'enfant, une scolarisation en milieu ordinaire avec accompagnement ou en établissement spécialisé peut être envisagée. L'important est d'adapter les objectifs aux possibilités de chaque enfant.

Les activités physiques adaptées sont bénéfiques quand elles sont possibles. La kinésithérapie régulière, la balnéothérapie ou des exercices doux aident à maintenir la fonction musculaire et articulaire. Il faut cependant éviter les efforts intenses qui pourraient aggraver la fatigue [14].

Le soutien des aidants familiaux est essentiel mais épuisant. Des solutions de répit, comme l'accueil de jour ou l'hospitalisation temporaire, permettent aux familles de souffler. Les associations de patients offrent également un soutien précieux et des conseils pratiques.

Les Complications Possibles

La maladie de Leigh peut entraîner diverses complications qui nécessitent une surveillance médicale régulière [14,16]. Ces complications peuvent affecter plusieurs systèmes et leur prévention est un enjeu majeur de la prise en charge.

Les complications respiratoires sont parmi les plus préoccupantes. L'atteinte du tronc cérébral peut provoquer des apnées centrales, nécessitant parfois une ventilation assistée. Les troubles de déglutition augmentent le risque de pneumopathies d'inhalation, particulièrement dangereuses chez ces patients fragiles [15].

Les troubles nutritionnels sont fréquents et peuvent aggraver l'état général. La dysphagie, les vomissements et la perte d'appétit conduisent souvent à une dénutrition. Une surveillance du poids et de la croissance est indispensable, avec parfois recours à la nutrition entérale [16].

Les complications neurologiques incluent l'épilepsie, qui touche environ 60% des patients, et les mouvements anormaux qui peuvent s'aggraver avec le temps. Les troubles visuels et auditifs peuvent également progresser, nécessitant des adaptations spécifiques [14].

Enfin, les décompensations métaboliques peuvent survenir lors d'infections ou de stress. Ces épisodes se manifestent par une aggravation brutale des symptômes neurologiques et nécessitent une hospitalisation en urgence. La prévention passe par une surveillance attentive et un traitement précoce des infections.

Quel est le Pronostic ?

Le pronostic de la maladie de Leigh est variable et dépend de plusieurs facteurs, notamment l'âge de début, la mutation génétique impliquée et la rapidité d'évolution [15,16]. Il est important d'aborder cette question avec nuance et espoir.

Traditionnellement, la maladie de Leigh était considérée comme ayant un pronostic sombre, avec une évolution fatale dans les premières années de vie. Cependant, cette vision évolue grâce à une meilleure compréhension de la maladie et à l'amélioration des soins [14].

Certains patients présentent des formes plus lentes avec une survie prolongée et une qualité de vie préservée pendant plusieurs années. Les formes à début tardif ont généralement un pronostic plus favorable que celles débutant dans la première année de vie [16].

Les facteurs pronostiques incluent le type de mutation (certaines mutations sont associées à des formes plus sévères), l'âge de début des symptômes, et la réponse aux traitements symptomatiques. La prise en charge précoce et multidisciplinaire peut significativement améliorer la qualité de vie [15].

Il est essentiel de garder espoir car les recherches actuelles ouvrent de nouvelles perspectives thérapeutiques. Les innovations en thérapie génique et les nouveaux traitements à l'étude pourraient changer la donne dans les années à venir [1,4,5]. Chaque patient est unique et mérite une approche individualisée.

Peut-on Prévenir la Maladie de Leigh ?

La prévention de la maladie de Leigh repose principalement sur le conseil génétique et le diagnostic prénatal dans les familles à risque [14]. Bien qu'on ne puisse pas prévenir la maladie elle-même, on peut éviter sa transmission ou se préparer à sa prise en charge.

Le conseil génétique familial est crucial quand un cas est diagnostiqué dans une famille. Il permet d'évaluer le risque de récurrence selon le mode de transmission de la mutation identifiée. Pour les couples à risque, plusieurs options sont disponibles [8,12].

Le diagnostic prénatal peut être proposé dès 10-12 semaines de grossesse par biopsie de trophoblaste ou amniocentèse. Cette approche permet aux couples de prendre des décisions éclairées concernant la poursuite de la grossesse [14].

Le diagnostic préimplantatoire (DPI) représente une alternative pour les couples ayant recours à la fécondation in vitro. Cette technique permet de sélectionner les embryons non porteurs de la mutation avant l'implantation [12].

Pour les porteurs asymptomatiques, il est important d'éviter certains facteurs déclenchants comme les médicaments toxiques pour les mitochondries, l'anesthésie générale non nécessaire, ou les infections non traitées. Une surveillance médicale régulière peut permettre de détecter précocement d'éventuels symptômes [11].

Recommandations des Autorités de Santé

Les autorités de santé françaises et internationales ont établi des recommandations spécifiques pour la prise en charge de la maladie de Leigh [14]. Ces guidelines évoluent régulièrement avec les avancées scientifiques.

La Haute Autorité de Santé (HAS) recommande une prise en charge multidisciplinaire coordonnée par un centre de référence des maladies mitochondriales. Cette approche garantit une expertise spécialisée et une continuité des soins [14,15].

Concernant le diagnostic, les recommandations préconisent une approche séquentielle : examen clinique, imagerie cérébrale, analyses biologiques spécialisées, puis confirmation génétique. L'IRM cérébrale reste l'examen de référence pour identifier les lésions caractéristiques [16].

Pour le suivi médical, une surveillance régulière est recommandée avec évaluation neurologique, nutritionnelle et respiratoire. La fréquence des consultations dépend de la sévérité et de l'évolution de la maladie [14].

Les recommandations insistent également sur l'importance du soutien psychosocial des familles et l'orientation vers les associations de patients. L'accès aux soins de répit et aux aides sociales fait partie intégrante de la prise en charge globale [15].

Au niveau européen, les réseaux de référence comme MetabERN coordonnent les efforts de recherche et harmonisent les pratiques de prise en charge entre les différents pays.

Ressources et Associations de Patients

Plusieurs associations accompagnent les familles touchées par la maladie de Leigh en France et offrent un soutien précieux dans cette épreuve [1]. Ces organisations jouent un rôle crucial dans l'information, l'entraide et le financement de la recherche.

L'AFM-Téléthon est l'association de référence pour les maladies neuromusculaires et mitochondriales en France. Elle finance la recherche, soutient les familles et milite pour l'amélioration de la prise en charge. Ses services régionaux offrent un accompagnement personnalisé [1].

L'Association Française contre les Myopathies propose des services d'aide à domicile, des conseils pour les aménagements, et organise des séjours de répit pour les familles. Elle édite également des guides pratiques très utiles au quotidien.

Au niveau international, des organisations comme la United Mitochondrial Disease Foundation aux États-Unis ou Mito Foundation en Australie partagent des ressources et coordonnent la recherche mondiale sur les maladies mitochondriales.

Les centres de référence français des maladies mitochondriales, répartis sur le territoire, constituent également des ressources essentielles. Ils offrent une expertise spécialisée et coordonnent les soins avec les équipes locales [14].

Enfin, les plateformes en ligne comme Orphanet fournissent des informations médicales fiables et actualisées sur la maladie de Leigh, accessibles aux patients et aux professionnels de santé [14].

Nos Conseils Pratiques

Vivre avec la maladie de Leigh nécessite une organisation particulière, mais quelques conseils pratiques peuvent grandement faciliter le quotidien des familles [15,16]. Ces recommandations sont issues de l'expérience des équipes soignantes et des témoignages de familles.

Pour l'alimentation, privilégiez des textures adaptées aux capacités de déglutition. Les compotes, purées et liquides épaissis réduisent le risque de fausse route. N'hésitez pas à consulter une diététicienne spécialisée pour optimiser les apports nutritionnels [16].

Concernant les activités, adaptez-les aux capacités du moment sans forcer. Les jeux sensoriels, la musique et les activités créatives peuvent apporter beaucoup de plaisir même avec des capacités motrices limitées. L'important est de maintenir les stimulations [15].

Pour les déplacements, préparez toujours une trousse d'urgence avec les médicaments habituels, les coordonnées des médecins, et un résumé médical. Informez les équipes médicales de la maladie lors de toute consultation ou hospitalisation [14].

Au niveau administratif, constituez un dossier complet avec tous les documents médicaux, les demandes d'aides (MDPH, CAF), et les contacts utiles. Cette organisation vous fera gagner un temps précieux lors des démarches.

Enfin, n'oubliez pas de prendre soin de vous en tant qu'aidant. Acceptez l'aide proposée, prenez des moments de répit, et n'hésitez pas à consulter un psychologue si nécessaire. Votre bien-être est essentiel pour accompagner votre proche.

Quand Consulter un Médecin ?

Il est important de savoir reconnaître les signes d'alerte qui nécessitent une consultation médicale urgente chez un patient atteint de maladie de Leigh [14,15]. Ces situations peuvent mettre en jeu le pronostic vital.

Consultez en urgence si vous observez des difficultés respiratoires, des pauses respiratoires prolongées, ou une coloration bleutée des lèvres et des extrémités. Ces signes peuvent indiquer une décompensation respiratoire nécessitant une prise en charge immédiate [16].

Les troubles de la conscience (somnolence excessive, difficultés à réveiller l'enfant, confusion) doivent également alerter. Ils peuvent témoigner d'une décompensation métabolique ou d'une aggravation neurologique [14].

Une fièvre élevée ou des signes d'infection doivent être pris au sérieux car ils peuvent déclencher une décompensation chez ces patients fragiles. Un traitement antibiotique précoce peut être nécessaire même pour des infections apparemment bénignes [15].

Pour les consultations programmées, un suivi régulier tous les 3 à 6 mois est généralement recommandé selon l'évolution. Ces consultations permettent d'ajuster les traitements, d'évaluer la croissance et le développement, et de prévenir les complications [16].

N'hésitez jamais à contacter l'équipe médicale en cas de doute. Il vaut mieux une consultation "pour rien" qu'une complication grave non détectée. Les équipes spécialisées sont habituées à ces appels et préfèrent être sollicitées préventivement.

Questions Fréquentes