Leucémie myélomonocytaire juvénile : signes, diagnostic, traitements et évolution

La leucémie myélomonocytaire juvénile, ou LMMJ, est une maladie clonale des cellules qui fabriquent le sang et touche principalement les jeunes enfants. [1] [2] Elle est classée comme une néoplasie myéloproliférative de la petite enfance liée à une activation anormale de la voie de signalisation RAS. [1] Cette leucémie est rare, avec une incidence estimée à environ un à deux cas par million de personnes et par an. [1] L’âge médian au diagnostic est d’environ 1,8 an et la maladie est plus fréquente chez les garçons. [1]

Quels signes peuvent révéler une LMMJ ?

L’augmentation du volume de la rate, appelée splénomégalie, est l’une des manifestations les plus fréquentes au diagnostic. [1] [2] Le foie peut également augmenter de volume, et l’atteinte simultanée du foie et de la rate est appelée hépatosplénomégalie. [1] D’autres manifestations courantes comprennent des ganglions augmentés de volume, une pâleur, de la fièvre et une éruption cutanée. [1] La numération sanguine peut montrer une augmentation des globules blancs et surtout des monocytes, un type particulier de globules blancs. [1] [2] Des précurseurs immatures des cellules myéloïdes ou des globules rouges peuvent aussi être observés sur le frottis sanguin. [1] [2]

Ces manifestations ne suffisent pas, prises isolément, à établir une LMMJ. [1] Le diagnostic repose sur l’association de données cliniques, sanguines, médullaires et génétiques répondant à des critères précis. [1]

Quel est le rôle des anomalies génétiques ?

La LMMJ est caractérisée par une activation permanente de la voie RAS, qui participe normalement à la transmission de signaux contrôlant le fonctionnement des cellules. [1] [2] Des anomalies de PTPN11, NRAS, KRAS, NF1 ou CBL sont présentes dans les cellules leucémiques de plus de 95 % des patients selon le chapitre de l’EBMT. [2] Ces anomalies permettent de distinguer des sous-types génétiques dont les caractéristiques cliniques et l’évolution peuvent différer. [2]

La neurofibromatose de type 1 et le syndrome de Noonan font partie des affections génétiques associées à un risque accru de LMMJ. [1] Des variants constitutionnels de CBL peuvent également provoquer un trouble du développement associé à une prédisposition à la LMMJ. [1] Une anomalie constitutionnelle est présente dans l’ensemble de l’organisme, tandis qu’une anomalie somatique apparaît dans les cellules leucémiques. [1] Cette distinction peut nécessiter l’étude d’un tissu normal en plus des cellules leucémiques, notamment pour les variants de CBL. [1]

Chez certains nourrissons ayant un syndrome de Noonan, un trouble myéloprolifératif ressemblant à une LMMJ peut disparaître spontanément. [1] Une régression spontanée a aussi été rapportée dans certaines LMMJ associées à un variant constitutionnel de CBL. [1] Ces situations particulières expliquent pourquoi le sous-type génétique doit être pris en compte avant de décider d’une greffe. [1] [2]

Comment le diagnostic est-il établi ?

Les critères de l’Organisation mondiale de la santé exigent une concentration de monocytes dans le sang périphérique d’au moins 1 × 10⁹ par litre. [1] Les blastes et promonocytes doivent représenter moins de 20 % des cellules du sang périphérique et de la moelle osseuse. [1] Une infiltration d’organe doit être présente, le plus souvent sous la forme d’une augmentation du volume de la rate. [1] Le diagnostic exige également l’absence de la fusion BCR::ABL1 et d’un réarrangement de KMT2A. [1]

En plus de ces critères obligatoires, une anomalie clonale activant la voie RAS peut suffire à remplir la partie génétique des critères diagnostiques. [1] Les anomalies recherchées comprennent notamment certains variants de PTPN11, KRAS, NRAS, NF1 ou CBL. [1] Lorsque le critère génétique n’est pas rempli ou que le test n’est pas disponible, au moins deux critères complémentaires sont nécessaires. [1] Ces critères complémentaires peuvent inclure des précurseurs circulants, une hémoglobine fœtale élevée pour l’âge, une baisse des plaquettes avec une moelle riche en cellules ou une hypersensibilité des précurseurs myéloïdes au GM-CSF. [1]

Quels sont les principes du traitement ?

La prise en charge d’un cancer pédiatrique doit être organisée dans un centre disposant d’une équipe multidisciplinaire expérimentée dans les cancers de l’enfant. [1] Pour la majorité des enfants atteints de LMMJ, la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques représente le traitement offrant la meilleure possibilité de guérison. [1] [2] Le chapitre de l’EBMT estime qu’environ 80 % des enfants atteints de LMMJ ont besoin d’une greffe pour obtenir une guérison. [2] Une greffe allogénique utilise des cellules souches provenant d’un donneur compatible. [1] [2]

Une chimiothérapie peut être utilisée avant la greffe afin de réduire la maladie ou d’en contrôler les manifestations. [1] [2] Les études antérieures de chimiothérapie avant greffe ont toutefois montré un effet globalement insatisfaisant et variable sur la survie. [1] Obtenir une réponse complète avant la greffe n’a pas amélioré significativement la survie globale, la survie sans événement ou le risque de rechute dans un essai cité par le PDQ. [1] L’azacitidine peut être employée avant la greffe et a produit des réponses partielles chez certains enfants dans un essai de phase II. [1] [2] Les données disponibles ne permettent pas de généraliser l’efficacité d’un médicament antileucémique conventionnel à l’ensemble des enfants atteints de LMMJ. [1]

Comment la maladie peut-elle évoluer ?

L’évolution de la LMMJ est hétérogène et peut aller d’une progression rapide à une période de stabilité suivie d’une aggravation. [1] Une amélioration prolongée avant progression ou une survie durable sans évolution ont également été rapportées, mais cette dernière situation est rare en dehors des sous-types particuliers. [1] L’âge, le taux d’hémoglobine fœtale, le nombre d’anomalies génétiques supplémentaires et le profil de méthylation de l’ADN font partie des éléments associés au pronostic. [1] [2] Un âge inférieur à deux ans, un nombre de plaquettes plus élevé et une hémoglobine fœtale basse pour l’âge ont historiquement été associés à une évolution plus favorable. [1]

La rechute constitue la principale cause d’échec après une greffe et survient dans environ 30 à 40 % des cas rapportés par le PDQ. [1] Des publications indiquent qu’environ la moitié des patients ayant rechuté ont pu être traités avec succès par une deuxième greffe. [1] D’autres traitements sont étudiés pour les formes réfractaires ou en rechute, mais leurs résultats ne doivent pas être assimilés à un traitement standard applicable à chaque enfant. [1]

Pourquoi le suivi spécialisé est-il indispensable ?

Le choix entre surveillance, traitement avant greffe et greffe dépend du sous-type génétique, de l’évolution clinique et des facteurs pronostiques. [1] [2] La possibilité d’une régression spontanée dans certains sous-types ne doit donc pas être étendue à toutes les LMMJ. [1] [2] Inversement, la greffe n’est pas nécessaire chez tous les enfants, même si elle reste le traitement de référence pour la majorité d’entre eux. [2] L’évaluation multidisciplinaire permet d’intégrer les résultats sanguins, médullaires et génétiques ainsi que l’état général de l’enfant. [1]