Hypolipoprotéinémies : comprendre la forme familiale liée au gène APOB

Les hypolipoprotéinémies correspondent ici à des situations caractérisées par des concentrations sanguines basses de certaines lipoprotéines, notamment celles qui transportent le cholestérol LDL. [1] Plusieurs maladies génétiques peuvent produire un LDL bas, et elles ne présentent pas toutes les mêmes anomalies biologiques, manifestations ou complications. [1] La forme documentée en détail ici est l’hypobêtalipoprotéinémie familiale liée à APOB, appelée APOB-FHBL. [1] Un taux bas de cholestérol total ou de LDL ne suffit pas à lui seul pour établir ce diagnostic génétique. [1]

Quel est le rôle du gène APOB ?

L’apolipoprotéine B participe à la formation des chylomicrons produits par l’intestin ainsi que des lipoprotéines VLDL et LDL produites à partir du foie. [1] Dans l’APOB-FHBL, certaines variations pathogènes empêchent l’apolipoprotéine B d’être normalement intégrée et sécrétée dans une particule de lipoprotéine. [1] Ce mécanisme entraîne une baisse du LDL sanguin et peut favoriser une accumulation de graisse dans le foie, appelée stéatose hépatique. [1]

Forme hétérozygote et forme biallélique : quelles différences ?

Une personne est dite hétérozygote lorsqu’une seule des deux copies du gène APOB porte une variation pathogène responsable de l’hypobêtalipoprotéinémie. [1] Cette forme est le plus souvent sans symptôme, mais elle peut s’accompagner d’une stéatose hépatique et d’une augmentation modérée des enzymes du foie. [1] Une minorité des personnes hétérozygotes développe une stéatohépatite plus sévère, qui peut très rarement évoluer vers une cirrhose. [1]

La forme biallélique signifie que les deux copies du gène APOB sont concernées par des variations pathogènes. [1] Elle provoque généralement des taux très bas de cholestérol total, de LDL et d’apolipoprotéine B. [1] Cette forme peut perturber l’absorption des graisses et des vitamines liposolubles A, D, E et K. [1] Elle est susceptible d’entraîner des atteintes digestives, hépatiques, neurologiques ou visuelles si elle n’est pas traitée. [1]

Quels signes peuvent être associés à la forme biallélique ?

Les manifestations digestives comprennent notamment une diarrhée graisseuse appelée stéatorrhée, une malabsorption des graisses et une croissance insuffisante. [1] Une augmentation du volume du foie, une stéatose hépatique ou une élévation des enzymes hépatiques peuvent également être observées. [1] L’atteinte du foie peut évoluer vers une stéatohépatite ou une fibrose, puis plus rarement vers une cirrhose. [1]

En l’absence de traitement, la carence en vitamines liposolubles peut endommager les yeux, le système nerveux et les os. [1] Les manifestations neurologiques décrites comprennent une diminution progressive des réflexes, une perte de la sensibilité vibratoire ou de la perception de la position des membres, une faiblesse musculaire, des tremblements et des troubles de la coordination. [1] L’atteinte visuelle peut commencer par une perte de la vision nocturne ou des couleurs et progresser vers une réduction plus importante du champ visuel. [1] Un diagnostic et un traitement précoces peuvent prévenir certaines atteintes, tandis que des lésions neurologiques ou visuelles déjà installées peuvent ne pas être réversibles. [1]

Comment le diagnostic lié à APOB est-il établi ?

Les résultats pouvant faire évoquer une APOB-FHBL comprennent un cholestérol total, un LDL, une apolipoprotéine B et parfois des triglycérides bas par rapport à l’âge et au sexe. [1] Les enzymes hépatiques, la présence d’une stéatose à l’échographie et les antécédents familiaux contribuent également à l’évaluation. [1] L’absence d’antécédent familial connu de cholestérol bas ou de stéatose hépatique n’exclut pas la maladie. [1]

Le diagnostic de la forme liée à APOB est établi par l’identification d’une ou de deux variations pathogènes ou probablement pathogènes dans ce gène, selon qu’il s’agit d’une forme hétérozygote ou biallélique. [1] Une variation génétique classée de signification incertaine ne suffit pas à confirmer la maladie et ne permet pas non plus de l’exclure. [1] Selon les signes, les résultats biologiques et l’histoire familiale, l’analyse peut porter sur APOB seul ou sur un panel comprenant plusieurs gènes associés à des tableaux proches. [1]

Quels examens évaluent les conséquences de la maladie ?

Après le diagnostic d’une forme biallélique, l’évaluation décrite comprend la croissance, le bilan lipidique avec apolipoprotéine B, les vitamines liposolubles, les paramètres hépatiques et la coagulation. [1] Une numération sanguine peut rechercher une anémie et des globules rouges irréguliers appelés acanthocytes. [1] L’échographie abdominale évalue notamment la stéatose et les complications hépatiques. [1] Dans la forme biallélique, des évaluations ophtalmologiques et neurologiques sont prévues pour détecter ou suivre les atteintes correspondantes. [1]

Dans la forme hétérozygote, le suivi décrit repose principalement sur le bilan lipidique et les tests hépatiques. [1] Une échographie du foie est notamment proposée lorsque les transaminases sont élevées. [1]

Quels sont les principes de la prise en charge ?

Dans la forme biallélique, la prise en charge associe une alimentation pauvre en graisses mais apportant suffisamment de calories et une supplémentation orale à fortes doses en vitamines liposolubles. [1] Une supplémentation en acides gras essentiels peut également être envisagée. [1] L’apport calorique doit rester suffisant, car une restriction alimentaire excessive peut aggraver les difficultés de croissance. [1] Les atteintes neurologiques, visuelles ou hépatiques nécessitent une prise en charge adaptée à leur nature et à leur gravité. [1]

La forme hétérozygote ne nécessite généralement pas de traitement spécifique, mais une surveillance du bilan lipidique et du foie reste décrite. [1] Les principes de traitement propres à l’APOB-FHBL ne doivent pas être appliqués automatiquement à toute personne dont le cholestérol ou le LDL est bas. [1]

Quelles conséquences pour la famille ?

La forme biallélique liée à APOB suit un mode de transmission autosomique récessif. [1] Lorsque les deux parents portent chacun une variation pathogène familiale, chaque frère ou sœur a un risque de 25 % d’avoir la forme biallélique, de 50 % d’être hétérozygote et de 25 % de n’avoir hérité d’aucune des deux variations. [1] Chez les proches à risque, un bilan lipidique comprenant l’apolipoprotéine B et la recherche de la variation familiale connue peuvent aider à préciser le statut génétique. [1]