Hypobêtalipoprotéinémies familiales : formes, signes, diagnostic et principes de prise en charge

Les hypobêtalipoprotéinémies familiales forment un groupe hétérogène de maladies héréditaires du métabolisme caractérisées par des concentrations très basses de cholestérol et par un défaut d’assemblage ou de sécrétion de certaines lipoprotéines. [2] Certaines formes perturbent l’absorption des graisses et des vitamines liposolubles, c’est-à-dire les vitamines A, D, E et K. [2] [1] La sévérité est très variable, depuis une anomalie biologique découverte chez une personne sans symptôme jusqu’à une maladie digestive, hépatique, neurologique ou visuelle. [1] Les données cliniques détaillées présentées ici concernent principalement l’hypobêtalipoprotéinémie familiale liée au gène APOB, qui ne représente pas à elle seule toutes les hypobêtalipoprotéinémies. [1] [2]

Pourquoi les taux de cholestérol et d’apolipoprotéine B sont-ils bas ?

L’apolipoprotéine B, ou apo B, est indispensable à la formation des chylomicrons produits par l’intestin et des lipoprotéines fabriquées par le foie, dont dérivent notamment les LDL. [1] Dans l’hypobêtalipoprotéinémie liée à APOB, l’apo B anormale est insuffisamment incorporée et sécrétée dans les particules lipoprotéiques. [1] Ce mécanisme explique à la fois la diminution du LDL-cholestérol et la possibilité d’une accumulation de graisse dans le foie appelée stéatose hépatique. [1]

Forme biallélique et forme hétérozygote liée à APOB

Dans la forme biallélique, les deux copies du gène APOB portent une anomalie pathogène, et les concentrations de cholestérol total, de LDL-cholestérol et d’apo B sont généralement extrêmement basses. [1] Cette forme peut se manifester de l’enfance à l’âge adulte par une malabsorption des graisses, des déficits en vitamines liposolubles et des atteintes digestives, neurologiques, visuelles ou hépatiques. [1] Dans la forme hétérozygote, une seule copie d’APOB porte habituellement un variant pathogène tronquant. [1] Les personnes hétérozygotes sont le plus souvent asymptomatiques, mais une stéatose et une perturbation modérée du bilan hépatique sont fréquentes. [1] Une minorité peut développer une stéatohépatite plus importante, susceptible d’évoluer rarement vers une cirrhose. [1]

Quels signes peuvent apparaître dans la forme biallélique ?

La stéatorrhée, qui correspond à des selles grasses dues à la mauvaise absorption des lipides, constitue la principale manifestation digestive décrite. [1] Elle peut s’accompagner de diarrhée, d’un apport calorique insuffisant et d’un ralentissement de la croissance. [1] La malabsorption des vitamines liposolubles peut affecter les yeux, le système nerveux et la densité minérale des os. [1] L’atteinte visuelle peut comprendre une pigmentation anormale de la rétine, une perte de la vision nocturne ou des couleurs et des zones manquantes dans le champ visuel. [1] Les manifestations neurologiques non traitées peuvent inclure la diminution des réflexes, des troubles de la sensibilité profonde, une faiblesse musculaire, des difficultés d’élocution, une mauvaise coordination ou des tremblements. [1] Une augmentation du volume du foie et une stéatose peuvent également évoluer vers une stéatohépatite, une fibrose et, plus rarement, une cirrhose. [1]

Comment le diagnostic est-il établi ?

Le bilan biologique peut montrer un cholestérol total, un LDL-cholestérol, des triglycérides et une apo B très bas pour les premiers et très basse pour la dernière, par rapport aux valeurs attendues pour l’âge et le sexe. [1] Selon la forme suspectée, le bilan recherche aussi une perturbation des enzymes hépatiques, une carence en vitamines A, D, E ou K, des anomalies de la coagulation et des globules rouges de forme irrégulière appelés acanthocytes. [1] Une échographie du foie peut mettre en évidence une stéatose et contribuer à évaluer l’atteinte hépatique. [1] Le diagnostic d’une forme liée à APOB est établi par l’identification, au moyen d’un test génétique moléculaire, d’un ou de deux variants pathogènes selon la forme considérée. [1] La découverte d’un variant de signification incertaine dans APOB ne confirme ni n’exclut à elle seule le diagnostic. [1] D’autres maladies génétiques peuvent également provoquer un LDL-cholestérol très bas ou associer hypocholestérolémie, diarrhée et retard de croissance. [1] Parmi les diagnostics génétiques à distinguer d’une forme biallélique liée à APOB figurent notamment l’hypolipidémie familiale combinée liée à ANGPTL3, l’abêtalipoprotéinémie liée à MTTP, l’hypocholestérolémie liée à PCSK9 et la maladie de rétention des chylomicrons liée à SAR1B ; ces affections peuvent partager un LDL-cholestérol bas ou certains signes digestifs, mais présentent aussi des caractéristiques distinctes. [1]

Quels sont les principes de la prise en charge ?

Dans les formes familiales sévères avec malabsorption, une prise en charge précoce associe une alimentation pauvre en graisses et une supplémentation à fortes doses en vitamines liposolubles afin de prévenir les complications neurologiques et ophtalmiques. [2] [1] Dans la forme biallélique liée à APOB, l’apport calorique doit néanmoins rester suffisant pour soutenir la croissance et l’état nutritionnel. [1] La supplémentation vitaminique peut prévenir certaines atteintes lorsqu’elle est commencée tôt, mais des lésions neurologiques ou visuelles déjà constituées peuvent ne pas régresser. [1] Les difficultés persistantes à restaurer le statut en vitamine E et à prévenir toutes les atteintes rétiniennes montrent que le traitement vitaminique a aussi des limites. [2] Aucun traitement n’est habituellement nécessaire pour la forme hétérozygote liée à APOB, mais une surveillance du bilan lipidique et du foie est recommandée. [1]

Chez une femme atteinte qui est enceinte ou envisage une grossesse, la supplémentation en vitamine A nécessite une adaptation de la dose et une surveillance biologique rapprochée, car un excès peut être nocif pour le fœtus. [1] La vitamine A reste toutefois essentielle et la source recommande de ne pas interrompre cette supplémentation pendant la grossesse. [1]

Pourquoi un suivi prolongé est-il nécessaire ?

Dans la forme biallélique liée à APOB, le suivi évalue la croissance, les symptômes digestifs, le bilan lipidique, le foie, les vitamines, la coagulation et la numération sanguine. [1] Des évaluations ophtalmologiques et neurologiques ainsi qu’une surveillance du foie et de la densité osseuse sont également prévues dans le suivi décrit. [1] Dans la forme hétérozygote, la surveillance est principalement centrée sur le profil lipidique, les enzymes hépatiques et, lorsque celles-ci sont élevées, l’échographie du foie. [1]

Quelles conséquences pour la famille ?

La forme biallélique liée à APOB est décrite comme une maladie à transmission autosomique récessive. [1] Lorsque les deux parents sont porteurs d’un variant pathogène d’APOB, chaque grossesse comporte une probabilité de 25 % d’enfant atteint, de 50 % d’enfant hétérozygote et de 25 % d’enfant n’ayant hérité d’aucun des deux variants familiaux. [1] Chez les apparentés à risque, un profil lipidique comprenant l’apo B et, lorsque le variant familial est connu, un test génétique peuvent identifier les personnes susceptibles de bénéficier d’une surveillance ou d’un traitement précoce. [1] Un conseil génétique permet d’expliquer le mode de transmission, les risques familiaux et les possibilités de tests chez les apparentés. [1]