Erreurs innées du métabolisme du pyruvate : focus sur le déficit en pyruvate carboxylase

Les erreurs innées touchant le métabolisme du pyruvate regroupent plusieurs maladies héréditaires susceptibles d'entraîner une acidose lactique et des manifestations neurologiques ou métaboliques. [1] Les informations disponibles ici concernent principalement le déficit en pyruvate carboxylase, qui doit être distingué notamment du déficit du complexe pyruvate déshydrogénase, des maladies mitochondriales et d'autres troubles métaboliques pouvant donner des signes voisins. [1] Un taux élevé de lactate ou de pyruvate ne suffit donc pas, à lui seul, à identifier la maladie en cause. [1]

Qu'est-ce que le déficit en pyruvate carboxylase ?

La pyruvate carboxylase est une enzyme mitochondriale qui transforme le pyruvate en oxaloacétate et participe ainsi à la production d'énergie, à la fabrication de glucose et à plusieurs voies indispensables au système nerveux. [1] Le déficit résulte d'une perte ou d'une réduction de la fonction de cette enzyme en rapport avec des variants pathogènes du gène PC. [1] La perturbation de ces voies peut provoquer une accumulation de lactate, une acidose métabolique et une atteinte de la croissance ou du développement neurologique. [1]

Des manifestations très variables selon la forme

Trois formes historiques, appelées types A, B et C, sont décrites, mais elles semblent former un continuum allant de la forme néonatale la plus sévère à une forme intermittente plus atténuée. [1] Chez de nombreuses personnes atteintes, les manifestations comprennent une prise de poids ou une croissance insuffisante, un retard du développement, une épilepsie et une acidose métabolique. [1]

Le type A débute pendant la petite enfance et peut associer des difficultés alimentaires, des vomissements, une croissance insuffisante, une hypotonie, un retard moteur, une déficience intellectuelle, une ataxie et des crises d'épilepsie. [1] Des épisodes aigus de vomissements, de respiration rapide et d'acidose lactique peuvent être déclenchés par une infection ou un autre stress métabolique. [1] L'évolution du type A est souvent grave, avec des décès pendant la petite enfance, même si des survies jusqu'à l'adolescence ou à l'âge adulte ont aussi été rapportées. [1]

Le type B se manifeste dès la période néonatale ou les premiers mois par une hypothermie, une léthargie, des vomissements, une détresse respiratoire, une acidose lactique sévère et une augmentation de l'ammoniaque dans le sang, souvent accompagnées d'une hypoglycémie. [1] Cette forme peut également entraîner une augmentation du volume du foie, une hypotonie, des mouvements anormaux, une épilepsie et un retard sévère du développement. [1] Son pronostic est généralement très sévère, la plupart des enfants décrits étant décédés pendant la période néonatale ou les huit premiers mois. [1]

Le type C est une forme intermittente ou atténuée dans laquelle le développement neurologique peut être relativement normal ou seulement légèrement retardé. [1] Il peut néanmoins provoquer des épisodes de vomissements, d'acidose, d'hypotonie, de dystonie, d'ataxie, de troubles de la parole ou de faiblesse transitoire. [1] Le recul reste limité pour cette forme rare, mais une survie jusqu'à l'âge adulte a été rapportée. [1]

Comment le diagnostic est-il établi ?

Les symptômes et les analyses métaboliques peuvent faire suspecter un déficit en pyruvate carboxylase, mais plusieurs autres maladies peuvent associer acidose lactique, hypoglycémie, hyperammoniémie ou manifestations neurologiques. [1] Les valeurs normales et les profils biochimiques dépendent notamment du laboratoire et se chevauchent entre les différents types de déficit. [1] Le diagnostic peut être établi en mettant en évidence une activité déficitaire de la pyruvate carboxylase dans le sang ou deux variants pathogènes du gène PC compatibles avec la maladie. [1] Deux variants de signification incertaine, ou un variant pathogène associé à un variant incertain, ne suffisent pas à confirmer ni à exclure le diagnostic. [1] Selon la situation, l'étude génétique peut cibler le gène PC, utiliser un panel de plusieurs gènes ou recourir au séquençage de l'exome ou du génome. [1]

Principes de la prise en charge

Il n'existe pas de traitement curatif du déficit en pyruvate carboxylase, et la prise en charge vise à corriger les déséquilibres métaboliques, à limiter les décompensations et à soutenir la nutrition, le développement et la qualité de vie. [1] Le suivi mobilise généralement une équipe multidisciplinaire et un centre ayant l'expérience des maladies métaboliques héréditaires. [1] La synthèse utilisée, mise à jour en mai 2024, indique qu'aucune recommandation de pratique clinique n'avait alors été publiée pour ce déficit et que ses propositions reposaient sur l'expérience personnelle de ses auteurs. [1] Il peut comprendre la surveillance de la croissance, de l'alimentation, des paramètres métaboliques, de l'état neurologique, des crises d'épilepsie et du développement. [1]

Lors d'une décompensation aiguë, la prise en charge hospitalière peut comprendre du glucose et une hydratation par voie intraveineuse, la correction de l'acidose et le traitement du facteur déclenchant. [1] Les traitements métaboliques, vitamines ou cofacteurs proposés peuvent améliorer certaines anomalies, mais leur efficacité est variable et ils ne corrigent généralement pas l'atteinte neurologique. [1] Une transplantation du foie a amélioré certaines acidoses chez des personnes sélectionnées, sans inverser l'atteinte neurologique. [1] Le triheptanoïne a donné des résultats variables, principalement dans le type C, et nécessite encore une évaluation supplémentaire. [1] Ces options doivent être discutées et organisées par l'équipe spécialisée plutôt que commencées ou modifiées de façon autonome. [1]

Prévenir et reconnaître une décompensation métabolique

Chez une personne atteinte d'un déficit en pyruvate carboxylase, la fièvre, une infection, des vomissements, une déshydratation ou un traumatisme nécessitent une prise en charge hospitalière selon le plan défini par l'équipe métabolique. [1] Les proches doivent disposer d'informations écrites sur la maladie, les premiers signes de décompensation et le traitement approprié en situation d'urgence. [1]

Le jeûne doit être évité, car il favorise un état catabolique susceptible d'aggraver le déséquilibre métabolique. [1] Le régime cétogène est contre-indiqué dans cette maladie, car il augmente la production de corps cétoniques et peut aggraver l'acidose. [1] L'alimentation et les mesures destinées à prévenir le jeûne doivent être individualisées avec l'équipe métabolique et la diététicienne ou le diététicien spécialisé. [1]

Transmission génétique et implications familiales

Le déficit en pyruvate carboxylase se transmet sur un mode autosomique récessif, ce qui signifie que la maladie survient habituellement lorsque les deux copies du gène PC sont atteintes. [1] Lorsque les deux parents sont porteurs d'un variant pathogène familial, chaque grossesse comporte un risque de 25 % d'enfant atteint, de 50 % d'enfant porteur non atteint et de 25 % d'enfant n'ayant hérité d'aucun des deux variants familiaux. [1] Les personnes qui ne portent qu'un seul variant pathogène sont généralement asymptomatiques et ne développent pas la maladie. [1] Lorsque les variants familiaux ont été identifiés, un conseil génétique peut aborder le dépistage des proches à risque ainsi que les possibilités de diagnostic prénatal ou préimplantatoire. [1]