Déficit en prolidase : signes, diagnostic, soins et suivi

Le déficit en prolidase est une maladie génétique rare du métabolisme causée par des variants pathogènes des deux copies du gène PEPD. [1] [2] Il peut toucher plusieurs organes et se manifester notamment par des ulcères cutanés chroniques, des infections répétées, des particularités du visage, un trouble du développement ou une augmentation du volume de la rate. [1] La présentation varie fortement d'une personne à l'autre, y compris au sein d'une même famille, et quelques personnes biologiquement ou génétiquement atteintes sont restées sans symptôme au moment de leur description. [1]

Que provoque le déficit en prolidase ?

La prolidase est une enzyme qui intervient à la fin de la dégradation de protéines contenant de la proline ou de l'hydroxyproline, notamment le collagène. [2] Lorsque son activité est très réduite, des dipeptides contenant ces acides aminés s'accumulent et sont éliminés en grande quantité dans les urines. [2] Cette élimination urinaire anormale est appelée imidodipeptidurie. [1] Les mécanismes qui relient le déficit enzymatique à l'ensemble des manifestations cutanées, immunitaires, respiratoires ou neurologiques ne sont pas complètement compris. [2]

Quels sont les signes possibles ?

La manifestation cutanée la plus caractéristique est un ulcère chronique, récidivant, douloureux et difficile à cicatriser, situé le plus souvent sur les jambes ou les pieds. [1] Ces ulcères peuvent apparaître pendant l'enfance ou seulement à l'âge adulte, et chacun peut mettre plusieurs mois à cicatriser. [1] Leur absence n'exclut cependant pas la maladie. [1] [2] Des télangiectasies, qui sont de petits vaisseaux sanguins visibles à la surface de la peau, peuvent notamment être présentes sur le visage et les mains. [1] Des lésions rouges et squameuses, des lésions purpuriques ou un eczéma peuvent précéder les ulcères. [1] [2]

Les infections répétées concernent surtout la peau et les voies respiratoires, avec notamment des otites, des sinusites ou des pneumonies rapportées chez certaines personnes. [1] Une maladie pulmonaire chronique peut également survenir, mais elle ne concerne qu'une partie des personnes atteintes. [1] Les infections et l'insuffisance respiratoire comptent parmi les complications susceptibles d'entraîner une maladie sévère et parfois un décès précoce. [1] [2]

Le développement intellectuel et moteur est très variable, allant d'un développement normal à un retard de développement ou à une déficience intellectuelle de sévérité variable. [1] Des crises d'épilepsie et d'autres atteintes neurologiques ont été décrites, mais elles sont rares. [1] Une augmentation du volume de la rate est fréquente et peut parfois s'accompagner d'une augmentation du volume du foie ou d'une élévation des enzymes hépatiques. [1] Une anémie, une diminution du nombre de plaquettes, des anomalies des immunoglobulines ou du complément et certaines anomalies osseuses peuvent aussi être observées. [1] Une association avec des maladies auto-immunes, en particulier un lupus systémique ou des manifestations ressemblant au lupus, est documentée sans être constante. [1]

Comment le diagnostic est-il établi ?

Il n'existe pas de critères diagnostiques cliniques consensuels publiés pour le déficit en prolidase. [1] Le diagnostic peut être évoqué devant une association de signes tels que des ulcères des membres inférieurs, des infections récurrentes, une maladie pulmonaire chronique, un retard du développement, une splénomégalie ou des anomalies immunitaires. [1] Un diagnostic clinique peut être établi lorsque des manifestations caractéristiques sont associées à une imidodipeptidurie ou à une réduction de l'activité de la prolidase. [1] L'activité enzymatique peut être mesurée dans certaines cellules sanguines ou dans des fibroblastes cultivés, mais cet examen n'est pas largement disponible en pratique clinique. [1] Le diagnostic moléculaire repose sur l'identification de variants pathogènes ou probablement pathogènes dans les deux copies de PEPD chez une personne présentant des éléments évocateurs. [1] Un ou deux variants de signification incertaine ne suffisent pas à confirmer ou à exclure le diagnostic. [1]

Quelles situations peuvent être confondues avec cette maladie ?

Une imidodipeptidurie importante est très évocatrice dans un contexte clinique compatible, mais une augmentation de ces dipeptides a aussi été décrite dans des maladies osseuses associées à un renouvellement osseux élevé. [1] Les ulcères des jambes ont de nombreuses autres causes, notamment une insuffisance artérielle ou veineuse, des lésions de pression, une vascularite, une infection ou un lupus systémique. [1] Certaines immunodéficiences génétiques, la drépanocytose, la bêta-thalassémie et le syndrome de Werner peuvent également partager une partie des manifestations cutanées, infectieuses ou biologiques. [1] L'examen clinique ne permet donc pas à lui seul d'attribuer un ulcère ou des infections répétées à un déficit en prolidase. [1] Les anciennes appellations hyperimidodipeptidurie, déficit en imidodipeptidase et déficit en peptidase D désignent le déficit en prolidase plutôt que des sous-types cliniques distincts. [1] La synthèse disponible ne rapporte pas d'autre maladie humaine connue due à des variants pathogènes germinaux de PEPD. [1]

Quels sont les principes de la prise en charge ?

Il n'existe actuellement ni traitement curatif définitif ni recommandations de pratique clinique publiées spécifiquement pour cette maladie. [1] [2] La prise en charge est donc adaptée aux manifestations de chaque personne et repose de préférence sur une équipe multidisciplinaire. [1] [2] Les ulcères peuvent nécessiter les soins d'un professionnel spécialisé dans les plaies. [1] Des préparations locales contenant de la proline, seule ou associée à la glycine, ont favorisé la cicatrisation chez certaines personnes, mais leur efficacité n'est pas constante. [1] La supplémentation orale en proline n'a pas montré de succès dans la synthèse clinique disponible. [1]

Les infections sont traitées selon leur nature et leur gravité, tandis que les atteintes pulmonaires, auto-immunes, neurologiques, osseuses, dentaires ou ophtalmologiques relèvent de soins adaptés à chaque manifestation. [1] L'anémie et la thrombocytopénie sont souvent légères et nécessitent rarement un traitement. [1] Des transfusions de globules rouges ou de plaquettes peuvent néanmoins être envisagées lorsque l'anémie ou la thrombocytopénie est sévère. [1] En cas de retard du développement ou de déficience intellectuelle, l'accompagnement moteur, cognitif, scolaire et de la communication est ajusté aux besoins individuels. [1]

Quel suivi est proposé ?

Le suivi porte notamment sur la croissance, le développement et les besoins éducatifs, l'apparition de manifestations neurologiques, la respiration, la mobilité et l'autonomie. [1] La synthèse clinique propose chaque année une numération sanguine, un bilan hépatique et une échographie abdominale destinée à évaluer la taille du foie et de la rate. [1] Chez les personnes ayant des ulcères chroniques difficiles à cicatriser, elle propose aussi un examen cutané annuel à la recherche d'une transformation maligne. [1] Une évaluation ophtalmologique annuelle ou guidée par la situation clinique est également proposée. [1] Après l'apparition des dents, une évaluation dentaire tous les six mois est recommandée dans cette synthèse. [1]

Lorsqu'une splénomégalie est présente, les sports de contact doivent être évités en raison du risque accru de rupture de la rate. [1]

Comment la maladie se transmet-elle dans une famille ?

Le déficit en prolidase se transmet sur un mode autosomique récessif, ce qui signifie que les deux copies de PEPD doivent être atteintes pour que la maladie soit présente. [1] [2] Lorsque les deux parents sont porteurs d'un variant pathogène familial, chaque grossesse comporte une probabilité de 25 % d'enfant atteint, de 50 % d'enfant porteur sans symptôme et de 25 % d'enfant ni atteint ni porteur. [1] Le risque se renouvelle à chaque conception et ne dépend pas de l'issue des grossesses précédentes. [1] Lorsque les variants pathogènes familiaux sont connus, un dépistage des apparentés à risque et un diagnostic prénatal peuvent être envisagés dans le cadre d'un conseil génétique. [1]