Chromothripsis : définition, détection et signification clinique

La chromothripsis est un événement génomique au cours duquel un ou quelques chromosomes se fragmentent, puis leurs morceaux se réassemblent dans un ordre désorganisé. [3] Elle peut produire en peu de temps des dizaines à des centaines de remaniements structuraux, contrairement au modèle d’une accumulation progressive de modifications génétiques. [1] [3] La chromothripsis n’est pas décrite comme une maladie autonome, mais comme un phénomène affectant le génome et susceptible de participer à différentes maladies. [2] [3] Elle est surtout étudiée dans les cancers, bien que des événements comparables aient aussi été observés chez des personnes présentant certaines anomalies congénitales. [2]

Ce qui distingue la chromothripsis des autres remaniements chromosomiques

Le terme vient du grec thripsis, qui signifie « fragmentation » ou « éclatement ». [3] Le chromosome remanié peut présenter de nombreux points de rupture, des segments perdus, des changements du nombre de copies de certaines régions et un ordre inhabituel des fragments. [3] La chromothripsis appartient à la famille plus large de la chromoanagenèse, qui comprend également la chromoanasynthèse et la chromoplexie. [3] Ces phénomènes sont distingués à partir de caractéristiques telles que le nombre et la répartition des ruptures, les variations du nombre de copies ainsi que l’ordre et l’orientation des segments réunis. [3]

Comment cet événement peut-il se produire ?

Un mécanisme particulièrement étudié commence par une erreur de répartition des chromosomes pendant la division cellulaire. [2] [3] Un chromosome retardataire peut alors être isolé dans un micronoyau, une petite structure séparée du noyau principal de la cellule. [1] [3] L’enveloppe de ce micronoyau recrute moins efficacement certains composants structuraux et peut se rompre, ce qui rend l’ADN qu’il contient plus vulnérable aux lésions. [1] La réplication de l’ADN peut aussi y être retardée ou perturbée, favorisant la fragmentation du chromosome. [1] [2] Les fragments peuvent ensuite être réunis de manière désordonnée et réintégrés au génome principal lors d’une division cellulaire ultérieure. [1] [2]

D’autres mécanismes sont étudiés, notamment les ruptures de ponts chromosomiques, les crises des télomères, certaines anomalies de réparation de l’ADN et l’exposition à des rayonnements ionisants. [3] Les contributions respectives de ces mécanismes restent débattues et peuvent varier selon le type de cellule et le contexte génétique. [1] [3]

Quels effets la chromothripsis peut-elle avoir dans un cancer ?

La plupart des remaniements produits sont neutres ou défavorables à la cellule cancéreuse, mais certains peuvent lui procurer un avantage de survie ou de multiplication. [1] La chromothripsis peut notamment entraîner la perte de gènes suppresseurs de tumeur, l’amplification d’oncogènes ou la création de gènes de fusion. [1] [3] Les gènes suppresseurs de tumeur freinent normalement la division cellulaire, tandis que l’activation d’oncogènes peut favoriser la prolifération et la survie des cellules cancéreuses. [1] Des fragments circulaires d’ADN situés hors des chromosomes peuvent également apparaître et porter de nombreuses copies de certains oncogènes. [1] [3]

Des études portant sur plusieurs cancers ont associé la présence de chromothripsis à un comportement tumoral plus agressif, à une résistance aux traitements ou à une évolution clinique défavorable. [1] [3] Cette portée pronostique n’est toutefois pas identique dans toutes les maladies ni dans toutes les études. [2] [3] Dans la leucémie aiguë myéloïde, certaines études ont rapporté une réponse moins fréquente à la chimiothérapie et une survie plus courte, tandis qu’une autre analyse d’un sous-groupe n’a pas trouvé d’effet pronostique propre à la chromothripsis. [2] Les effectifs disponibles dans ces études hématologiques restent limités, ce qui justifie des travaux de plus grande ampleur. [2]

La chromothripsis provoque-t-elle des signes particuliers ?

Les publications définissent la chromothripsis par une signature génomique et non par un ensemble de symptômes qui lui serait propre. [2] [3] Dans les hémopathies myéloïdes étudiées, les caractéristiques cliniques et biologiques observées sont étroitement liées au contexte génétique, notamment aux caryotypes complexes et aux anomalies de TP53. [2] La découverte d’une chromothripsis ne désigne donc pas, à elle seule, une maladie précise ni son degré de gravité. [2] [3]

Comment la chromothripsis est-elle détectée ?

La détection repose sur l’analyse de l’organisation du génome et recherche un regroupement de nombreuses ruptures ainsi que des variations caractéristiques du nombre de copies de l’ADN. [2] Parmi les autres indices figurent la perte alternée de certaines régions, l’ordre apparemment aléatoire des fragments et la concentration des remaniements sur un chromosome ou un petit nombre de chromosomes. [2] [3] Le séquençage du génome, les puces analysant les polymorphismes nucléotidiques, l’hybridation fluorescente in situ et la cartographie optique peuvent apporter des informations complémentaires. [2] [3] Une approche associant plusieurs techniques offre une caractérisation plus complète qu’une méthode isolée. [3] Chaque technique présente néanmoins des contraintes, car certaines nécessitent des cellules fraîches tandis que la cartographie optique requiert un ADN long et de bonne qualité. [2]

Interprétation et principes de prise en charge

La signification d’une chromothripsis dépend de la maladie concernée, des chromosomes et des gènes touchés ainsi que des autres anomalies présentes dans la tumeur. [2] [3] Dans la leucémie aiguë myéloïde, le profil moléculaire global est utilisé pour classer le risque et contribuer aux décisions pronostiques et thérapeutiques. [2] Les données disponibles ne permettent pas de définir un traitement général de la chromothripsis indépendamment de la maladie dans laquelle elle est détectée. [2] [3] Des cibles liées aux micronoyaux, à la ségrégation chromosomique ou au maintien des fragments chromosomiques sont explorées en recherche. [1] [3] Ces pistes visent notamment à éliminer plus sélectivement les cellules présentant une instabilité chromosomique, mais leur intérêt thérapeutique doit encore être établi. [1] [3]