Remplacement mitochondrial : principe, techniques et limites

La thérapie par remplacement mitochondrial, également appelée don de mitochondries, est une technique de procréation médicalement assistée conçue pour réduire le risque de transmettre à un enfant certaines maladies causées par l’ADN mitochondrial maternel. [1] [2] Elle consiste à associer l’ADN nucléaire des futurs parents à des mitochondries provenant d’un ovocyte donné. [1] Malgré son nom, cette technique ne soigne pas une maladie mitochondriale déjà présente chez un patient. [1] Son objectif est reproductif et préventif pour un futur enfant, mais les données disponibles ne permettent pas de garantir l’élimination complète du risque de transmission. [1] [2]

Quelles maladies sont concernées ?

Les mitochondries participent à la production d’énergie cellulaire sous forme d’ATP, notamment par la phosphorylation oxydative. [2] Les maladies mitochondriales peuvent résulter d’anomalies de l’ADN mitochondrial ou de gènes situés dans l’ADN nucléaire. [1] [2] Le remplacement mitochondrial ne cible pas les maladies dues à une mutation d’un gène nucléaire. [2] Les maladies mitochondriales peuvent notamment atteindre le système nerveux central, le cœur, les muscles squelettiques, le foie ou les reins, qui sont des tissus fortement consommateurs d’énergie. [2]

Pourquoi la transmission maternelle est-elle particulière ?

L’ADN mitochondrial est transmis principalement par l’ovocyte, car les mitochondries apportées par le spermatozoïde sont éliminées au début du développement embryonnaire. [2] Une même personne peut posséder un mélange d’ADN mitochondrial normal et muté, situation appelée hétéroplasmie. [2] La proportion d’ADN mitochondrial muté peut varier selon les tissus et entre les membres d’une même famille. [2] Des manifestations apparaissent lorsque la proportion de mitochondries porteuses de la mutation dépasse un seuil qui dépend du tissu, de la personne et de la mutation concernée. [1] [2] Un phénomène appelé goulot d’étranglement mitochondrial peut provoquer d’importantes variations de la proportion d’ADN muté entre une mère et ses enfants. [2]

Comment le remplacement mitochondrial est-il réalisé ?

Le remplacement mitochondrial repose sur une fécondation in vitro et sur des manipulations de l’ovocyte ou du zygote, c’est-à-dire la cellule obtenue juste après la fécondation. [1] Deux méthodes principales sont décrites : le transfert du fuseau maternel et le transfert pronucléaire. [1] [2]

Le transfert du fuseau maternel est effectué avant la fécondation. [1] Le matériel chromosomique de l’ovocyte maternel est prélevé puis placé dans un ovocyte donné dont le matériel nucléaire a été retiré. [1]

Le transfert pronucléaire intervient après la fécondation et nécessite un zygote provenant des futurs parents ainsi qu’un zygote provenant d’un don. [1] Les pronoyaux contenant l’ADN nucléaire des futurs parents sont transférés dans le zygote donné après retrait de ses propres pronoyaux. [1]

Le transfert du génome des globules polaires constitue une autre approche étudiée, mais le passage disponible décrit principalement des résultats expérimentaux chez la souris. [1]

Que peut-on attendre de cette technique ?

Le remplacement mitochondrial vise à diminuer fortement la quantité d’ADN mitochondrial maternel muté transmise à l’embryon. [1] [2] Il peut ainsi offrir une possibilité d’avoir un enfant génétiquement apparenté tout en réduisant le risque de maladie mitochondriale. [1] [2] La technique ne constitue toutefois pas une prévention certaine, car une petite quantité d’ADN mitochondrial maternel peut être entraînée lors du transfert. [1] [2]

Quelles sont les incertitudes et les limites ?

Des travaux sur des cellules souches embryonnaires humaines ont observé une remontée de la proportion d’ADN mitochondrial maternel après un transfert initialement associé à un faible reliquat. [2] La revue précise que la réalité et le mécanisme de ce phénomène dans les embryons humains implantés restent inconnus. [2] La compatibilité entre l’ADN nucléaire et l’ADN mitochondrial du don fait également partie des questions qui nécessitent encore des recherches. [1] [2] Comme les modifications concernent la lignée germinale, leurs effets peuvent être transmis aux générations suivantes lorsqu’une enfant de sexe féminin naît après la procédure. [2] Ces incertitudes expliquent l’importance d’un suivi à très long terme des enfants et des familles concernés. [2]

Pourquoi l’évaluation génétique est-elle complexe ?

La proportion d’ADN mitochondrial muté mesurée dans un prélèvement ne prédit pas toujours avec précision sa répartition dans les autres tissus ou la gravité future de la maladie. [2] Certaines mutations présentent une relation relativement forte entre leur proportion et les manifestations cliniques, tandis que d’autres ont une distribution plus instable. [2] La revue considère donc que les tests et le conseil génétique restent difficiles pour de nombreuses personnes exposées à une mutation maternelle de l’ADN mitochondrial. [2]

Quelles autres options reproductives sont évoquées ?

Les options reproductives citées dans les revues comprennent le don d’ovocytes ou d’embryons, la sélection d’embryons par test génétique et l’adoption. [2] Le diagnostic génétique préimplantatoire peut être limité par l’hétéroplasmie et par les variations de la proportion d’ADN mitochondrial muté au cours du développement embryonnaire. [1] [2] L’utilisation du remplacement mitochondrial pour traiter l’infertilité courante reste distincte de la prévention d’une maladie mitochondriale et n’était pas démontrée par la revue disponible. [2]

Une technique à distinguer du traitement des symptômes

Le remplacement mitochondrial n’est ni un diagnostic ni un traitement des symptômes d’une personne déjà atteinte. [1] Les traitements disponibles pour les maladies mitochondriales existantes sont décrits dans la revue comme principalement destinés à soulager les symptômes ou à ralentir leur progression. [2] Les signes, l’évolution et les soins dépendent de la maladie mitochondriale précise et ne peuvent pas être déduits de la seule possibilité d’un remplacement mitochondrial. [1] [2]