Systèmes microphysiologiques : définition, applications et limites

Les systèmes microphysiologiques, souvent abrégés en MPS, sont des modèles de laboratoire cultivés in vitro qui reproduisent certaines caractéristiques physiologiques ou pathologiques de tissus et d’organes humains ou animaux. [2] Cette appellation recouvre notamment les cultures tridimensionnelles comme les sphéroïdes et les organoïdes, ainsi que les dispositifs microfluidiques appelés organes sur puce. [1] [2] Un système microphysiologique n’est donc pas une maladie et ne provoque pas de signes ou de symptômes chez une personne. [1] [2] Il s’agit principalement d’un outil de recherche destiné à étudier des mécanismes biologiques, à modéliser certaines maladies et à évaluer les effets ou la toxicité potentielle de médicaments. [2] [3]

Quels sont les principaux types de systèmes microphysiologiques ?

Les sphéroïdes sont des assemblages cellulaires tridimensionnels denses et généralement assez homogènes. [1] En cancérologie expérimentale, ils peuvent reproduire certaines propriétés d’une tumeur solide, comme les interactions entre cellules, les gradients d’oxygène et de nutriments ou une sensibilité aux médicaments différente de celle observée dans une culture cellulaire plane. [1]

Les organoïdes sont des structures tridimensionnelles multicellulaires auto-organisées, obtenues à partir de cellules souches adultes, embryonnaires ou pluripotentes induites, qui reproduisent certaines caractéristiques structurales et fonctionnelles d’un tissu ou d’un organe. [1] Un organoïde tumoral peut être produit à partir de cellules prélevées lors d’une biopsie ou d’une intervention, ce qui lui permet de conserver une partie de l’hétérogénéité cellulaire et du programme génétique de la tumeur d’origine. [1] Par rapport aux sphéroïdes issus le plus souvent de lignées cellulaires, ces organoïdes sont généralement plus complexes et plus proches du tissu d’origine, mais leur production et leur entretien sont aussi plus exigeants. [1]

Les organes sur puce utilisent de petites chambres ou de petits canaux dans lesquels circulent des cellules et des milieux de culture. [1] Ils peuvent organiser plusieurs types de cellules dans des compartiments distincts et reproduire un écoulement, des gradients chimiques ou certaines forces mécaniques présentes dans l’organisme. [1] Plusieurs compartiments représentant des tissus différents peuvent également être reliés dans un système multi-organes afin d’étudier leurs interactions ou les effets d’un médicament sur plusieurs tissus. [1] [3]

À quoi servent ces modèles en recherche médicale ?

Les systèmes microphysiologiques cherchent à combler une partie de l’écart entre les cultures cellulaires classiques, souvent trop simples, et les modèles animaux, qui ne reproduisent pas toujours fidèlement la biologie humaine. [1] [3] L’utilisation de cellules humaines permet notamment d’étudier des caractéristiques biologiques qui diffèrent entre l’être humain et l’animal. [1] [3] La transparence optique de certains dispositifs autorise aussi l’observation et la quantification en temps réel des déplacements, des interactions et des réponses de cellules individuelles. [1]

En recherche cardiovasculaire, les systèmes microphysiologiques cardiaques peuvent reproduire certains aspects de l’organisation multicellulaire, de l’activité électrique et de la contraction du tissu cardiaque. [3] Ils sont étudiés pour explorer le développement du cœur, certains mécanismes de maladies cardiovasculaires et les effets pharmacologiques ou toxiques de substances. [3] Le choix du modèle dépend de la question étudiée, car un organoïde auto-organisé, un tissu cardiaque construit et un dispositif sous perfusion ne reproduisent pas les mêmes dimensions d’une maladie. [3]

En cancérologie expérimentale, ces plateformes peuvent servir à observer les interactions entre cellules tumorales et cellules immunitaires ou à évaluer simultanément l’efficacité recherchée et certains effets indésirables potentiels d’un traitement. [1] Des modèles associant une tumeur à des tissus sains, comme le cœur ou le foie, ont ainsi été utilisés pour étudier à la fois une réponse antitumorale et une toxicité hors de la cible recherchée. [1]

Quelles sont les limites de ces systèmes ?

Un organe sur puce ne reconstitue pas un organe humain entier : il reproduit une unité fonctionnelle minimale ou une sélection de mécanismes jugés pertinents pour une question de recherche. [1] Ces modèles restent donc des représentations simplifiées de la biologie humaine, même lorsqu’ils réunissent plusieurs types de cellules ou plusieurs compartiments. [1] Ils sont conçus pour compléter les modèles in vitro, animaux et informatiques plutôt que pour remplacer automatiquement toutes les autres méthodes de recherche. [1]

La sophistication visuelle ou technique d’un modèle ne garantit pas à elle seule sa pertinence physiologique. [3] Dans les modèles cardiaques, la maturité doit par exemple être appréciée à partir de plusieurs dimensions complémentaires, dont l’organisation structurale, la composition cellulaire, l’activité électrique, la contraction et le métabolisme. [3] Aucun marqueur ou résultat isolé ne suffit à démontrer qu’un modèle cardiaque possède un fonctionnement comparable à celui d’un cœur adulte. [3] Certaines maladies chroniques de l’adulte restent difficiles à reproduire, notamment lorsque leur évolution dépend d’interactions complexes entre les systèmes immunitaire, hormonal, métabolique, rénal, hépatique et vasculaire. [3]

Un résultat obtenu dans un système microphysiologique constitue une donnée de recherche et ne permet pas, à lui seul, d’établir le diagnostic d’une personne ou de choisir son traitement. [1]

Cellules humaines, consentement et protection des données

Certains systèmes microphysiologiques sont construits à partir de cellules humaines primaires, de cellules souches embryonnaires ou de cellules pluripotentes induites obtenues par reprogrammation de cellules du corps. [2] Les cellules pluripotentes induites peuvent être différenciées en plusieurs types cellulaires, transformées en organoïdes et réutilisées dans différents projets de recherche. [2] Comme ces cellules conservent des informations génétiques et sanitaires propres au donneur, leur association à des données génomiques, cliniques ou relatives aux réponses à une maladie peut créer un risque de réidentification. [2]

Les enjeux éthiques concernent notamment l’origine des cellules, l’étendue du consentement, les utilisations secondaires des échantillons, la protection des données et leur éventuel partage entre organismes de recherche. [2] Ces questions sont particulièrement importantes lorsqu’une lignée cellulaire initialement créée pour modéliser un tissu est ensuite employée pour étudier d’autres organes ou d’autres maladies. [2] Les cadres éthiques, les procédures de validation et les exigences réglementaires ne sont toutefois pas harmonisés entre tous les pays. [2]