Syndrome de Coffin-Lowry : manifestations, diagnostic génétique et suivi

Le syndrome de Coffin-Lowry est une maladie génétique rare liée au chromosome X, provoquée par des variants pathogènes du gène RPS6KA3. [1] Il s’agit d’une maladie neurodéveloppementale pouvant associer un retard du développement, une déficience intellectuelle, des particularités du visage et des anomalies du squelette. [1] Sa présentation varie fortement d’une personne à l’autre, y compris entre les membres d’une même famille. [1]

Quelles sont les principales manifestations ?

Le retard global du développement et la déficience intellectuelle occupent une place importante dans le syndrome, mais leur sévérité est variable. [1] Une hypotonie, c’est-à-dire un tonus musculaire insuffisant, peut être présente dès l’enfance. [1] Les atteintes du squelette comprennent notamment une déformation progressive de la colonne vertébrale, des anomalies de la cage thoracique et une laxité excessive de certaines articulations. [1] Des anomalies dentaires, une perte auditive et des troubles visuels sont également rapportés. [1]

Le syndrome peut aussi s’accompagner d’épilepsie, de raideur musculaire ou de difficultés motrices. [1] Des atteintes cardiaques ont été décrites, en particulier des anomalies des valves et, plus rarement dans la série analysée, une cardiomyopathie touchant le muscle cardiaque. [1] La déformation de la colonne peut en outre contribuer à des difficultés respiratoires lorsqu’elle devient importante. [1] Les manifestations comportementales ou psychiatriques sont probablement insuffisamment décrites dans les publications disponibles. [1]

Que sont les épisodes de chute déclenchés par un stimulus ?

Certaines personnes présentent des épisodes de chute déclenchés par un stimulus soudain, par exemple un bruit ou un contact inattendu. [1] Ces épisodes peuvent apparaître pendant la petite enfance et constituent une manifestation particulièrement évocatrice, mais ils ne concernent pas toutes les personnes atteintes. [1] Ils sont fréquemment non épileptiques, même si une épilepsie peut exister par ailleurs chez la même personne. [1] Une chute déclenchée par un stimulus ne doit donc pas être automatiquement assimilée à une crise d’épilepsie. [1]

Pourquoi la maladie est-elle différente selon les personnes ?

Le gène RPS6KA3 code une protéine appelée RSK2, impliquée dans des mécanismes importants pour le développement du système nerveux, la mémoire et la formation osseuse. [1] Différents types d’altérations génétiques peuvent affecter ce gène, notamment des variants ponctuels, des anomalies d’épissage, des délétions ou des duplications. [1] Les données disponibles ne permettent pas de prévoir précisément la sévérité de la déficience intellectuelle, des chutes, des crises d’épilepsie ou des atteintes cardiaques à partir de la seule catégorie du variant. [1] Chez les femmes porteuses d’un variant, les manifestations peuvent aller de l’absence apparente de symptômes à une atteinte aussi importante que chez certains hommes. [1]

Comment le diagnostic est-il confirmé ?

L’association de difficultés neurodéveloppementales, de particularités morphologiques et d’anomalies squelettiques peut faire évoquer le syndrome. [1] La confirmation repose sur la mise en évidence d’un variant pathogène ou probablement pathogène de RPS6KA3 par une analyse moléculaire. [1] Les méthodes rapportées comprennent l’analyse ciblée du gène, les panels de séquençage, le séquençage de l’exome ou du génome et les techniques recherchant des variations du nombre de copies. [1] Une analyse reposant uniquement sur le séquençage peut manquer certaines délétions, duplications ou réorganisations structurales. [1]

Que signifie la transmission liée au chromosome X ?

La majorité des cas décrits résultent d’un variant apparu de novo, c’est-à-dire non retrouvé comme variant constitutionnel chez les parents avec les analyses habituelles. [1] Une récidive familiale reste néanmoins possible en raison d’un mosaïcisme maternel germinal ou somatique, parfois non détecté par les examens standards. [1] Le conseil génétique permet d’examiner la situation familiale et de discuter les possibilités diagnostiques ou reproductives adaptées au variant identifié. [1]

Quel suivi général est nécessaire ?

La diversité des atteintes justifie un suivi multidisciplinaire individualisé plutôt qu’une surveillance identique pour toutes les personnes. [1] Les principaux domaines de surveillance rapportés sont le développement neurologique, la colonne vertébrale, le cœur, l’audition et la vision. [1] Le suivi du rachis vise notamment à repérer l’apparition ou l’aggravation d’une cyphose ou d’une scoliose. [1] La surveillance cardiaque est importante car une atteinte valvulaire peut être initialement modérée puis progresser chez certaines personnes. [1] Les données publiées provenant surtout de cas isolés et de petites séries, elles ne permettent pas de prédire avec certitude l’évolution individuelle. [1]