Syndromes myasthéniques congénitaux : symptômes, diagnostic et prise en charge

Les syndromes myasthéniques congénitaux, parfois appelés myasthénies congénitales, forment un groupe de maladies génétiques qui perturbent le fonctionnement de la jonction neuromusculaire, zone de communication entre un nerf et un muscle. [1] [3] Ils entraînent principalement une faiblesse musculaire fatigable, dont la localisation, l’âge d’apparition et la gravité varient fortement selon le mécanisme génétique en cause. [1] Le diagnostic précis du sous-type est important, car l’évolution et la réponse aux médicaments ne sont pas identiques d’une forme à l’autre. [1]

Une maladie génétique différente de la myasthénie auto-immune

Le terme « myasthénie congénitale » ne désigne pas une maladie unique, mais plusieurs syndromes regroupés selon la partie de la jonction neuromusculaire atteinte et le mécanisme responsable. [1] La plupart commencent à la naissance, peu après celle-ci ou pendant la petite enfance, généralement au cours des deux premières années. [1] Une apparition plus tardive, pendant l’adolescence ou à l’âge adulte, reste toutefois possible dans certains sous-types. [1]

Les syndromes myasthéniques congénitaux sont différents de la myasthénie auto-immune, qui est habituellement acquise et liée à des anticorps dirigés contre des composants de la jonction neuromusculaire. [1] [3] Ils ne doivent pas non plus être confondus avec la myasthénie néonatale transitoire, provoquée par le passage d’anticorps maternels vers le fœtus et appelée à disparaître lorsque ces anticorps sont éliminés. [2] [3] Cette distinction peut être difficile lorsque les symptômes congénitaux apparaissent tardivement ou lorsqu’une myasthénie auto-immune de l’enfant ne s’accompagne pas des anticorps habituellement recherchés. [1]

Quels sont les symptômes possibles ?

La manifestation caractéristique est une faiblesse des muscles volontaires qui augmente avec l’activité ou la fatigue. [1] Cette faiblesse peut toucher les paupières et les mouvements des yeux, les muscles du visage, la déglutition, la parole, la toux, le tronc ou les membres. [1] Une chute d’une ou des deux paupières, appelée ptosis, peut être fixe ou fluctuante. [1] Chez un enfant plus grand, des difficultés à courir, à monter les escaliers ou à suivre les activités motrices peuvent révéler la maladie. [1] Certains patients présentent surtout une faiblesse des muscles proches du tronc, une démarche dandinante et parfois un ptosis, ce qui correspond à une présentation dite des ceintures. [1]

Chez le nouveau-né, les signes possibles comprennent une mauvaise succion, un cri faible, des difficultés d’alimentation, des fausses routes, un ptosis, une faiblesse généralisée ou une respiration insuffisante. [1] Des contractions articulaires multiples peuvent être présentes à la naissance lorsqu’un manque de mouvements fœtaux a commencé pendant la grossesse. [1] Un retard des acquisitions motrices, une déformation de la colonne vertébrale ou une fonte musculaire peuvent également survenir. [1]

Certaines formes peuvent provoquer des épisodes soudains d’apnée, de coloration bleutée ou d’insuffisance respiratoire, parfois déclenchés par une fièvre ou une infection alors que la faiblesse était jusque-là modérée. [1]

Une gravité et une évolution très variables

L’évolution peut aller d’une intolérance légère à l’effort à une faiblesse progressive et invalidante. [1] Le profil dépend largement du gène et du mécanisme atteints, mais il peut aussi varier entre des personnes ayant un même diagnostic. [1] Dans la présentation classique, la maladie concerne surtout les muscles squelettiques et épargne les muscles cardiaque et lisses. [1] Les capacités cognitives, la sensibilité et la coordination sont habituellement normales dans cette présentation classique. [1] Certaines formes génétiques récemment caractérisées s’inscrivent néanmoins dans un tableau plus complexe comportant d’autres atteintes neurologiques ou générales. [1]

Comment le diagnostic est-il établi ?

Le diagnostic repose sur l’histoire des symptômes, l’examen clinique, les antécédents familiaux, les examens électrophysiologiques et les analyses génétiques. [1] L’électromyogramme avec stimulation nerveuse répétitive recherche une anomalie de la transmission entre le nerf et le muscle. [1] Dans la majorité des sous-types, une stimulation répétitive à basse fréquence entraîne une diminution de la réponse électrique musculaire, appelée décrément. [1] Un examen initial normal ne suffit pas toujours à écarter la maladie, car certains muscles ou certains protocoles de stimulation peuvent être nécessaires pour mettre le défaut en évidence. [1] L’électromyographie de fibre unique peut également contribuer à démontrer un trouble de la transmission neuromusculaire. [1]

Les anticorps anti-récepteur de l’acétylcholine, anti-MuSK et anti-LRP4 sont habituellement absents dans les syndromes myasthéniques congénitaux. [1] Leur absence aide à distinguer une forme congénitale d’une myasthénie auto-immune, mais n’exclut pas à elle seule une myasthénie auto-immune sans anticorps détectables. [1] Le taux sanguin de créatine kinase peut être normal ou modérément augmenté, avec des valeurs parfois plus élevées dans les formes liées au gène GMPPB. [1] La biopsie musculaire peut montrer peu d’anomalies malgré une faiblesse importante, sauf notamment dans certaines formes liées à GMPPB. [1]

Pourquoi l’analyse génétique est-elle importante ?

Une analyse portant sur plusieurs gènes peut rechercher la cause parmi les nombreuses anomalies génétiques associées à ces syndromes. [1] Lorsque ce panel ne suffit pas, une analyse plus large de l’exome ou du génome peut être envisagée. [1] Identifier la cause génétique aide à préciser le sous-type, à discuter l’évolution possible et à choisir une prise en charge adaptée. [1] Les gènes inclus et les performances des panels diffèrent entre laboratoires et évoluent avec les connaissances. [1]

La transmission est le plus souvent autosomique récessive, ce qui signifie généralement que les deux copies d’un gène doivent être atteintes. [1] Des formes autosomiques dominantes existent également et peuvent se transmettre lorsqu’une seule copie du gène est atteinte. [1] Le mode de transmission et le risque pour les proches dépendent donc du gène et du variant identifiés dans la famille. [1] Un conseil génétique permet d’interpréter ces résultats et de discuter les implications familiales ou les projets de grossesse. [1]

Principes de la prise en charge

Le traitement doit être choisi en fonction du sous-type génétique, des manifestations présentes et de leur évolution. [1] Les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase, dont la pyridostigmine, améliorent de nombreuses formes en augmentant l’action de l’acétylcholine à la jonction neuromusculaire. [1] Ils peuvent cependant être inefficaces ou aggraver la faiblesse dans certaines formes, notamment les syndromes du canal lent et les formes liées à COLQ ou DOK7. [1] La réponse favorable ou défavorable à un médicament ne peut donc pas être généralisée à l’ensemble des myasthénies congénitales. [1] Les effets indésirables des médicaments doivent être surveillés et les adaptations thérapeutiques relèvent de l’équipe médicale. [1] Les traitements immunosuppresseurs utilisés contre la myasthénie auto-immune n’améliorent pas les symptômes des syndromes myasthéniques congénitaux. [1]

Une prise en charge multidisciplinaire peut associer rééducation motrice, ergothérapie, orthèses, aide à la mobilité et soutien pour la parole ou la déglutition. [1] Une assistance nutritionnelle ou ventilatoire peut être nécessaire lorsque l’alimentation, la déglutition ou la respiration sont atteintes. [1] Après le diagnostic, l’évaluation peut notamment porter sur la force, les capacités motrices, la fonction respiratoire, le sommeil, la déglutition, la croissance et les éventuelles déformations articulaires ou vertébrales. [1]

Surveillance et situations particulières

La surveillance régulière de la force musculaire et de la fonction respiratoire est recommandée, car une atteinte respiratoire peut progresser dans certains sous-types. [1] Les examens respiratoires réalisés entre deux épisodes peuvent être normaux chez des personnes sujettes à des crises aiguës. [1] Des symptômes tels que des maux de tête au réveil, un sommeil agité, des ronflements, des difficultés de concentration ou des infections respiratoires répétées peuvent conduire l’équipe à rechercher une hypoventilation nocturne. [1] Certains médicaments susceptibles de perturber la transmission neuromusculaire peuvent aggraver les symptômes, sans être pour autant tous absolument contre-indiqués. [1] Leur utilisation éventuelle doit être appréciée avec prudence en tenant compte du syndrome, du traitement en cours et de la situation clinique. [1]

Une grossesse peut s’accompagner d’une aggravation des symptômes chez une personne atteinte, même si les données publiées restent limitées. [1] La source disponible recommande alors un suivi neurologique rapproché ainsi qu’une surveillance respiratoire et cardiaque coordonnée avec l’équipe obstétricale. [1] L’évaluation des proches à risque peut comprendre une analyse génétique lorsque le variant familial est connu, ou un examen neurologique et électrophysiologique lorsqu’il ne l’est pas. [1]