Dépendance oncogène : comprendre ce mécanisme des cellules cancéreuses

La dépendance oncogène, aussi appelée addiction oncogénique, est un concept de biologie tumorale et non une maladie distincte. [2] Elle désigne le fait que le fonctionnement de certaines cellules cancéreuses repose largement sur une altération conductrice particulière d’un oncogène ou sur la voie moléculaire qui en dépend. [2] Cette vulnérabilité peut constituer une cible thérapeutique, mais son identification ne garantit ni l’existence d’un médicament adapté ni une réponse durable au traitement. [2]

Que signifie la dépendance d’une tumeur à un oncogène ?

Les altérations d’oncogènes ou de gènes suppresseurs de tumeur participent à l’acquisition de propriétés caractéristiques du cancer, comme une prolifération incontrôlée, l’échappement à la mort cellulaire et la capacité d’envahir d’autres tissus. [2] Dans une situation de dépendance oncogène, une altération dite conductrice joue un rôle particulièrement important dans le maintien du fonctionnement des cellules tumorales. [2] Le terme « dépendance » décrit donc une fragilité biologique de la tumeur et non une addiction ressentie par la personne malade. [2]

Le principe thérapeutique consiste à bloquer l’oncogène concerné ou une voie moléculaire située en aval afin de perturber plus fortement les cellules qui en dépendent. [2] La dépendance oncogène constitue ainsi l’un des fondements biologiques de certaines thérapies ciblées. [2]

Pourquoi ce mécanisme est-il recherché en cancérologie ?

La recherche de cibles thérapeutiques s’est traditionnellement appuyée sur la caractérisation des altérations moléculaires conductrices présentes dans les tumeurs. [2] De nombreux agents dirigés contre des oncogènes ou contre leurs voies de signalisation ont ainsi été développés. [2] Certaines de ces thérapies ciblées ont obtenu des résultats cliniques, ce qui confirme que la dépendance moléculaire d’une tumeur peut être exploitée pour la traiter. [2]

Cette stratégie présente néanmoins des limites, notamment des réponses modestes ou insuffisantes dans certaines situations et l’apparition de résistances. [2] Une tumeur peut en effet disposer d’autres mécanismes lui permettant de survivre lorsque la voie initialement ciblée est bloquée. [2] La présence d’une altération moléculaire ne suffit donc pas, à elle seule, à promettre l’efficacité durable d’un traitement ciblé. [2]

Dépendance oncogène et dépendance non oncogène : quelle différence ?

Les cellules cancéreuses peuvent aussi dépendre de gènes normaux qui ne sont ni des oncogènes classiques ni nécessairement mutés. [2] Ce phénomène est appelé dépendance non oncogène. [2] Ces gènes normaux peuvent aider les cellules tumorales à supporter les contraintes provoquées par leur croissance incontrôlée. [2] La notion a ensuite été élargie à différentes dépendances internes à la cellule ou liées au microenvironnement tumoral, lorsqu’elles sont nécessaires à la croissance et à la survie de la tumeur. [2]

Ces dépendances non oncogènes représentent des vulnérabilités potentielles, mais nombre d’entre elles restent difficiles à cibler par un médicament ou ne sont pas encore suffisamment avancées dans le développement thérapeutique. [2] Le gène COPZ1 constitue un exemple étudié dans plusieurs modèles tumoraux, mais aucun inhibiteur spécifique de COPZ1 n’est actuellement disponible selon la revue scientifique utilisée. [2] Les résultats concernant COPZ1 proviennent principalement de travaux précliniques, et les effets ainsi que les risques d’une inhibition chez l’être humain doivent encore être étudiés. [2]

Ne pas confondre dépendance oncogène et prédisposition héréditaire

La dépendance oncogène d’une tumeur ne doit pas être confondue avec une prédisposition génétique héréditaire au cancer. [2] [1] Une prédisposition héréditaire correspond à une altération constitutionnelle présente dès la naissance dans toutes les cellules de l’organisme et susceptible d’être transmise à la descendance. [1] À l’inverse, une altération trouvée dans les seules cellules tumorales est qualifiée de somatique lorsqu’elle n’est pas retrouvée dans les autres cellules de la personne. [1] Lorsqu’une analyse tumorale révèle une altération pouvant avoir une origine héréditaire, une analyse constitutionnelle distincte peut être proposée à partir de cellules sanguines ou buccales. [1]

La présence d’une altération génétique constitutionnelle indique une augmentation du risque de certains cancers, mais elle ne constitue pas en elle-même un diagnostic de cancer. [1] En oncogénétique, les résultats sont rendus et expliqués lors d’une consultation, car ils peuvent avoir des conséquences pour la surveillance de la personne et pour ses apparentés. [1]

Comment interpréter ce terme dans un compte rendu ou un échange médical ?

La mention d’une dépendance oncogène décrit avant tout une hypothèse ou une caractéristique biologique de la tumeur susceptible d’orienter la recherche d’une cible thérapeutique. [2] Elle ne permet pas, isolément, de conclure qu’un traitement précis sera efficace, car les thérapies ciblées peuvent produire une réponse insuffisante ou rencontrer des mécanismes de résistance. [2] Il est notamment utile de faire préciser si le terme concerne une altération conductrice déjà ciblable, une voie moléculaire associée ou une vulnérabilité encore expérimentale. [2] Si une possible origine héréditaire de l’altération est évoquée, cette question relève d’une démarche distincte d’oncogénétique comprenant une évaluation de l’histoire personnelle et familiale et, lorsque cela est justifié, un test réalisé avec consentement écrit. [1]