Instabilité chromosomique : définition, mécanismes et importance dans les cancers

L’instabilité chromosomique, souvent abrégée CIN d’après l’anglais « chromosomal instability », est un processus cellulaire au cours duquel de nouvelles anomalies du nombre ou de la structure des chromosomes apparaissent de façon répétée pendant les divisions cellulaires. [1] Les documents disponibles l’étudient surtout dans les cellules cancéreuses, où elle contribue à créer des populations de cellules tumorales génétiquement différentes les unes des autres. [1] [2] Le terme désigne donc un mécanisme biologique dynamique plutôt qu’un type unique de cancer ou une anomalie chromosomique précise. [1] [2]

Quelle différence avec l’aneuploïdie et l’instabilité génomique ?

L’instabilité génomique est une notion plus large qui regroupe les altérations touchant les nucléotides, les microsatellites et les chromosomes. [1] L’instabilité chromosomique en constitue une forme particulière, caractérisée par l’acquisition persistante d’anomalies chromosomiques numériques ou structurelles. [1] Sa forme numérique correspond à des gains ou à des pertes répétés de chromosomes entiers, tandis que sa forme structurelle comprend notamment les délétions, insertions, inversions et translocations. [1] L’aneuploïdie désigne pour sa part un nombre anormal de chromosomes, qui peut résulter d’une seule erreur et rester stable dans une population de cellules. [2] Elle n’est donc pas synonyme d’instabilité chromosomique, même si le processus instable peut produire des cellules aneuploïdes et si l’aneuploïdie peut ensuite perturber davantage les divisions cellulaires. [2]

Comment l’instabilité chromosomique apparaît-elle ?

La transmission correcte des chromosomes exige notamment une réplication et une réparation efficaces de l’ADN, des télomères fonctionnels et une séparation précise des chromosomes pendant la mitose. [1] Des défauts de réparation de l’ADN, un stress de réplication, une altération des télomères ou des erreurs du mécanisme de séparation des chromosomes peuvent favoriser l’instabilité chromosomique. [1] Le point de contact entre un chromosome et le fuseau de division est appelé kinétochore, et des attachements incorrects entre kinétochores et microtubules peuvent entraîner une mauvaise répartition des chromosomes entre les cellules filles. [2] Le point de contrôle du fuseau retarde normalement la séparation jusqu’à l’établissement d’attachements corrects, mais certaines erreurs peuvent échapper à cette surveillance. [2] [3] Une mauvaise ségrégation peut laisser un chromosome en retard et conduire à la formation d’un micronoyau, petite structure séparée du noyau principal dans laquelle l’ADN est particulièrement exposé aux dommages et à la fragmentation. [2] Dans certains cas, cette fragmentation est suivie de réarrangements massifs regroupés sous le terme de chromothripsie. [2]

Pourquoi ce processus est-il important dans les cancers ?

Dans une tumeur, l’apparition continue de cellules présentant des combinaisons chromosomiques différentes augmente l’hétérogénéité génétique au sein du cancer. [1] [2] Cette diversité fournit un terrain à la sélection de sous-populations capables de croître différemment, de s’adapter ou de résister à une pression thérapeutique. [2] L’instabilité chromosomique est ainsi associée à l’évolution tumorale, à la résistance aux traitements et à des résultats cliniques défavorables dans plusieurs cancers, sans que sa portée soit identique dans tous les types ou sous-types tumoraux. [1] [3] Dans le cancer du sein, par exemple, les niveaux d’instabilité chromosomique et les mécanismes moléculaires associés diffèrent selon les sous-types, et les comparaisons directes standardisées restent limitées. [1]

Comment les anomalies chromosomiques peuvent-elles contribuer au diagnostic ?

Certaines anomalies chromosomiques précises peuvent être intégrées à la caractérisation moléculaire d’une tumeur, mais leur interprétation dépend du type de cancer et ne constitue pas une mesure universelle de l’instabilité chromosomique. [2] [3] Dans les tumeurs astrocytaires diffuses de l’adulte sans mutation IDH, la combinaison d’un gain du chromosome 7 et d’une perte du chromosome 10 fait partie des critères moléculaires pouvant contribuer à la classification d’un glioblastome selon le cadre de l’OMS 2021 décrit par la source. [2] Cet exemple ne doit pas être étendu aux autres cancers, car la signification diagnostique et pronostique d’une anomalie dépend du tissu, du sous-type moléculaire et du contexte clinique. [2] [3]

Existe-t-il un traitement de l’instabilité chromosomique ?

Les passages disponibles ne présentent pas l’instabilité chromosomique comme une maladie autonome ayant un traitement clinique unique, mais comme un mécanisme étudié pour comprendre les vulnérabilités de certaines tumeurs. [1] [3] BUB1, une protéine participant au contrôle de la séparation des chromosomes, fait notamment l’objet de recherches comme cible potentielle dans certains modèles de cancer. [3] Les inhibiteurs de BUB1 décrits restent entièrement précliniques et aucun n’avait commencé d’évaluation clinique dans la revue disponible. [3] Leur fenêtre thérapeutique, leurs effets sur les tissus normaux en division et les biomarqueurs permettant de sélectionner les patients demeurent incertains. [3] Ces produits doivent donc être considérés comme des outils de recherche ou des pistes précoces, et non comme des traitements validés de l’instabilité chromosomique. [3]