Dyskératose congénitale : signes, diagnostic, traitements et suivi

La dyskératose congénitale est une maladie génétique appartenant à un ensemble plus large appelé maladies de la biologie des télomères. [1] Ces maladies résultent d'un défaut d'entretien des télomères, qui deviennent anormalement courts. [1] Leur expression est très variable, depuis une anomalie physique isolée avec une moelle osseuse normale jusqu'à une forme sévère associant plusieurs signes caractéristiques et une insuffisance médullaire précoce. [1] Les manifestations peuvent apparaître à des âges différents et ne suivent pas une progression prévisible, y compris chez des membres d'une même famille. [1]

Quels sont les signes de la dyskératose congénitale ?

La forme classique est caractérisée par l'association d'ongles anormaux, d'une pigmentation cutanée réticulée en dentelle située notamment sur le haut du thorax ou le cou, et d'une leucoplasie buccale, c'est-à-dire de plaques blanches dans la bouche. [1] Cette triade n'est toutefois pas présente chez toutes les personnes atteintes et certains de ses éléments peuvent n'apparaître qu'au cours de l'évolution. [1] Les anomalies des ongles peuvent être discrètes, avec des stries, une desquamation ou une mauvaise croissance, ou devenir étendues jusqu'à une perte presque complète des ongles. [1] Les changements de pigmentation peuvent être peu visibles ou diffus et associer des zones plus foncées ou plus claires. [1]

D'autres manifestations sont possibles, notamment un larmoiement excessif, une inflammation des paupières, une implantation anormale des cils, une petite taille, une maladie du foie ou une atteinte des os et des articulations. [1] La croissance anormale des cils ou leur orientation vers l'œil peut provoquer des lésions, des cicatrices ou une infection de la cornée si elle n'est pas traitée. [1] La nécrose avasculaire de la hanche ou de l'épaule, qui correspond à une atteinte osseuse liée à un apport sanguin insuffisant, peut entraîner des douleurs et une diminution de la fonction articulaire. [1] La plupart des personnes ont un développement psychomoteur et une fonction neurologique normaux, mais un retard du développement peut être important dans certaines formes sévères. [1]

Quelles complications doivent être surveillées ?

L'insuffisance médullaire est une complication majeure dans laquelle la moelle osseuse ne produit plus suffisamment de cellules sanguines. [1] Elle peut constituer la première manifestation, apparaître à tout âge et progresser au fil du temps. [1] Les personnes atteintes présentent aussi un risque accru de syndrome myélodysplasique, de leucémie aiguë myéloïde et de certaines tumeurs solides. [1] Les tumeurs solides signalées concernent notamment les cancers épidermoïdes de la tête et du cou ainsi que les cancers de la région anogénitale. [1] Une fibrose pulmonaire peut être présente dès le début ou se développer ultérieurement. [1]

Comment le diagnostic est-il établi ?

Le diagnostic associe l'analyse des manifestations cliniques à des examens portant sur la longueur des télomères ou sur les gènes impliqués. [1] Chez la majorité des personnes atteintes, les télomères sont anormalement courts pour l'âge lorsqu'ils sont mesurés dans différentes catégories de lymphocytes par une technique appelée flow-FISH. [1] Un test génétique peut rechercher un variant pathogène dans l'un des gènes associés à la maladie. [1] La découverte d'un variant de signification incertaine ne suffit pas à confirmer le diagnostic et ne permet pas non plus de l'exclure. [1] L'absence d'un variant identifié dans le sang n'écarte pas toujours la maladie, car de rares phénomènes de mosaïcisme ou de réversion dans les cellules sanguines peuvent compliquer l'analyse. [1]

Une insuffisance médullaire isolée, une fibrose pulmonaire ou certaines anomalies des ongles et de la pigmentation peuvent aussi être causées par d'autres maladies. [1] Le diagnostic différentiel comprend notamment l'anémie de Fanconi, d'autres syndromes héréditaires d'insuffisance médullaire et certaines maladies dermatologiques avec dystrophie des ongles. [1]

Quelles sont les formes sévères apparentées ?

Les syndromes de Hoyeraal-Hreidarsson, de Revesz et de Coats plus sont aujourd'hui considérés comme des formes appartenant au spectre de la dyskératose congénitale plutôt que comme des maladies entièrement distinctes. [1] Le syndrome de Hoyeraal-Hreidarsson se manifeste précocement et comporte notamment une hypoplasie du cervelet. [1] Le syndrome de Revesz se manifeste également pendant la petite enfance et se distingue notamment par une atteinte exsudative des deux rétines. [1] Le syndrome de Coats plus peut associer une atteinte rétinienne bilatérale, des calcifications intracrâniennes, une fragilité osseuse et des anomalies vasculaires digestives. [1]

Quels sont les principes du traitement ?

La prise en charge est adaptée aux manifestations de chaque personne et nécessite une coordination entre plusieurs spécialités. [1] La greffe de cellules souches hématopoïétiques est le seul traitement curatif de l'insuffisance médullaire et de la leucémie, mais elle expose à une toxicité particulière et ses résultats à long terme ont historiquement été défavorables. [1] Lorsqu'un donneur apparenté est envisagé, celui-ci doit être évalué par la recherche du variant familial ou, si ce variant n'est pas connu, par une mesure de la longueur des télomères. [1] En l'absence de donneur compatible, un traitement par androgènes peut être envisagé dans certaines situations d'insuffisance médullaire. [1] Ce traitement impose une surveillance attentive de la numération sanguine, du foie et de ses effets endocriniens. [1] L'association d'un androgène avec un facteur stimulant les granulocytes doit être évitée, car elle a été associée à un risque de rupture de la rate. [1]

Le traitement d'un cancer est choisi en fonction du type de tumeur. [1] Les traitements anticancéreux peuvent toutefois entraîner un risque accru de diminution prolongée des cellules sanguines ainsi que de toxicité pulmonaire ou hépatique. [1] Le traitement de la fibrose pulmonaire est principalement symptomatique, même si une transplantation pulmonaire peut être envisagée dans certaines situations. [1]

Comment le suivi est-il organisé ?

Après le diagnostic, l'évaluation initiale recherche notamment une atteinte de la moelle osseuse, des poumons, du foie, des yeux, de la bouche, de la peau et des ongles. [1] Elle peut comprendre une numération formule sanguine, une exploration de la moelle osseuse, des épreuves fonctionnelles respiratoires et une évaluation bucco-dentaire. [1] La synthèse spécialisée propose une numération sanguine au moins annuelle lorsqu'elle est normale et plus fréquente lorsqu'elle est anormale. [1] Elle propose également une surveillance annuelle de la moelle osseuse et de la fonction pulmonaire. [1] Une surveillance régulière de la bouche, de la tête et du cou, de la peau et, chez les femmes, un suivi gynécologique sont proposés en raison du risque de cancer. [1] Un examen dentaire tous les six mois et une bonne hygiène buccale sont recommandés. [1]

Quelles précautions et mesures de prévention sont recommandées ?

Le tabagisme et l'exposition solaire excessive font partie des facteurs à éviter en raison de leur rôle dans la survenue de cancers. [1] Lorsqu'une greffe est envisagée, les dons de sang provenant de membres de la famille doivent être évités. [1] La synthèse recommande aussi d'éviter les produits sanguins qui ne sont pas déleucocytés et irradiés. [1]

Le mode de transmission dépend du gène en cause et peut être lié au chromosome X, autosomique dominant ou autosomique récessif. [1] L'évaluation du risque pour les proches nécessite donc un diagnostic précis, l'identification du mode de transmission familial et l'interprétation des résultats génétiques. [1] Un proche présentant des signes évocateurs ou évalué comme donneur potentiel peut bénéficier d'une mesure de la longueur des télomères ou d'une recherche ciblée du variant familial connu. [1]