Biopsie liquide : principe, prélèvement et limites en cancérologie

La biopsie liquide désigne l’analyse, le plus souvent dans le sang, de cellules ou de composants libérés par une tumeur solide. [1] Elle peut rechercher notamment des cellules tumorales circulantes, de l’ADN tumoral circulant, des ARN non codants ou des vésicules extracellulaires comme les exosomes. [1] Contrairement à une biopsie tissulaire, elle ne prélève pas directement un fragment de la masse tumorale. [1] Il s’agit d’un examen et non d’une maladie : la biopsie liquide ne provoque donc pas de signes ou de symptômes qui permettraient au patient de savoir par lui-même si elle est indiquée. [1]

Que peut rechercher une biopsie liquide ?

Les cellules tumorales circulantes sont des cellules rares provenant de sites tumoraux primaires ou métastatiques et présentes dans la circulation sanguine. [1] Leur isolement peut reposer sur leur taille, sur des marqueurs présents à leur surface ou sur l’élimination préalable des cellules sanguines non recherchées. [1] Ces méthodes doivent détecter des cellules très peu nombreuses tout en évitant de les confondre avec les globules blancs ou rouges. [1]

L’ADN libre circulant correspond à des fragments d’ADN libérés dans le sang par différentes cellules, tandis que l’ADN tumoral circulant n’en constitue que la fraction provenant d’une tumeur. [1] Des mutations ponctuelles, des variations du nombre de copies ou des réarrangements génétiques associés à une tumeur peuvent être recherchés dans cet ADN tumoral. [1] La proportion d’ADN tumoral dans l’ensemble de l’ADN libre varie fortement entre les personnes et peut notamment dépendre du stade du cancer et du renouvellement des cellules tumorales. [1]

D’autres approches mesurent des ARN circulants ou étudient des vésicules extracellulaires contenant des protéines et des acides nucléiques. [1] Les techniques d’isolement et d’analyse de ces marqueurs ne sont pas toutes standardisées, et les éléments détectés peuvent varier selon la méthode employée. [1]

Comment se déroule le prélèvement sanguin ?

Pour l’étude de l’ADN tumoral circulant décrite dans la synthèse sur le carcinome hépatocellulaire, le prélèvement porte sur du sang périphérique recueilli dans un tube contenant un anticoagulant et des conservateurs. [1] Les cellules sanguines sont ensuite retirées par centrifugation, puis l’ADN libre est extrait du plasma. [1] Le plasma est généralement préféré au sérum pour limiter l’ajout d’ADN non tumoral provenant de cellules détériorées pendant la préparation de l’échantillon. [1] Les étapes réalisées après la prise de sang dépendent du marqueur recherché et peuvent recourir notamment à la PCR numérique ou au séquençage de nouvelle génération. [1]

À quoi cet examen peut-il servir en cancérologie ?

Les applications étudiées comprennent la détection d’un cancer, l’évaluation du pronostic, le suivi de la réponse au traitement et la recherche d’une récidive. [1] Dans certains cancers disposant d’anomalies moléculaires exploitables, l’analyse de l’ADN tumoral circulant peut aussi contribuer à rechercher une mutation associée à une option thérapeutique. [1] Un prélèvement sanguin répété peut également permettre d’étudier l’évolution moléculaire d’un cancer lorsque de nouvelles biopsies tissulaires comporteraient un risque trop important. [1]

Ces usages ne sont pas identiques pour tous les cancers ni pour tous les types de biopsie liquide. [1] [2] La synthèse de 2019 consacrée au carcinome hépatocellulaire concluait que les technologies examinées nécessitaient encore une validation prospective et n’étaient pas prêtes pour une application clinique courante dans ce cancer. [1] La synthèse de 2018 sur le mélanome uvéal indiquait également que la détection des cellules tumorales circulantes n’était pas réalisée en routine pour la prise en charge de ce cancer. [2] Ces deux synthèses ne permettent toutefois pas de décrire les indications actuelles de la biopsie liquide en France ni de préciser, selon le cancer et le test, quand une confirmation par prélèvement tissulaire est nécessaire. [1] [2]

Pourquoi le résultat doit-il être interprété avec prudence ?

Une tumeur localisée peut libérer trop peu d’ADN tumoral dans le sang pour que le signal soit détecté de manière fiable. [1] Un résultat négatif peut donc correspondre à une quantité insuffisante de matériel tumoral plutôt qu’à l’absence de cancer ou d’anomalie. [1] À l’inverse, certaines mutations détectées dans l’ADN libre peuvent provenir de cellules sanguines non cancéreuses ayant acquis des anomalies clonales. [1] Comme l’ADN libre provient de différentes parties du corps, déterminer le tissu d’origine d’une anomalie peut aussi être difficile. [1]

Pour les cellules tumorales circulantes, une méthode fondée sur un marqueur de surface peut manquer les cellules qui n’expriment pas ce marqueur. [1] [2] Des cellules normales exprimant un marqueur similaire peuvent au contraire être prises à tort pour des cellules tumorales. [2] Dans les études sur le carcinome hépatocellulaire, l’hétérogénéité des méthodes a limité les comparaisons et empêché de tirer des conclusions définitives à partir de l’ensemble des travaux. [1]

La biopsie liquide remplace-t-elle la biopsie tissulaire ?

Une biopsie liquide peut recueillir du matériel provenant de plusieurs zones tumorales, tandis qu’une biopsie tissulaire n’échantillonne qu’une portion limitée de la tumeur. [1] Cet avantage potentiel ne supprime pas les difficultés liées à la faible quantité de matériel tumoral, aux faux positifs et à l’identification du tissu d’origine. [1] Dans le mélanome uvéal étudié par la synthèse de 2018, les auteurs confirmaient encore par une biopsie conventionnelle certains résultats obtenus sur les cellules circulantes avant de planifier le traitement. [2] La possibilité de remplacer une biopsie tissulaire dépend donc du cancer concerné, du marqueur recherché, de la performance du test et de l’objectif clinique précis. [1] [2]