NITISINONE

NITISINONE : l'essentiel à retenir

La nitisinone est un médicament appartenant à la classe thérapeutique des autres médicaments du tractus digestif et du métabolisme (code ATC A16AX04). Cette substance active est spécifiquement indiquée pour le traitement de maladies métaboliques rares : la tyrosinémie héréditaire de type 1 chez l'adulte et l'enfant, et l'alcaptonurie chez l'adulte. On la trouve principalement sous les noms commerciaux ORFADIN et NITISINONE DIPHARMA, disponibles uniquement sur prescription hospitalière. Ce médicament orphelin est remboursé par la Sécurité sociale et nécessite un suivi médical spécialisé régulier.

Indications thérapeutiques

La nitisinone est indiquée dans le traitement de deux maladies métaboliques héréditaires rares :

Tyrosinémie héréditaire de type 1 (HT-1)

Cette maladie génétique rare affecte le métabolisme de la tyrosine, un acide aminé présent dans l'alimentation. Sans traitement, elle peut entraîner des complications graves comme une insuffisance hépatique, un cancer du foie ou une maladie rénale. La nitisinone est indiquée chez les patients adultes et pédiatriques de tout âge avec un diagnostic confirmé, en association avec un régime alimentaire restreint en tyrosine et en phénylalanine.

Alcaptonurie (AKU)

L'alcaptonurie est une maladie métabolique rare caractérisée par l'accumulation d'acide homogentisique dans l'organisme. Cette accumulation peut provoquer des complications articulaires et autres. La nitisinone est indiquée uniquement chez les patients adultes atteints d'alcaptonurie.

Points de sécurité essentiels

• Surveillance oculaire obligatoire : Un examen ophtalmologique avec lampe à fente doit être réalisé avant le traitement puis au moins une fois par an. En cas de troubles visuels, consulter rapidement un ophtalmologiste.

• Surveillance des taux de tyrosine : La nitisinone augmente les taux de tyrosine dans le sang. Un régime alimentaire strict en tyrosine et phénylalanine est indispensable pour maintenir les taux sous 500 micromoles/L.

• Suivi médical spécialisé : Le traitement doit être instauré et suivi par un médecin expérimenté dans ces maladies rares. Des consultations de surveillance sont nécessaires tous les 6 mois minimum.

• Interactions CYP2C9 : La nitisinone peut augmenter les concentrations de médicaments métabolisés par cette enzyme (warfarine, phénytoïne). Une surveillance renforcée est nécessaire.

• Arrêt de l'allaitement : Les femmes traitées par nitisinone ne doivent pas allaiter en raison du passage dans le lait maternel.

Comment ce médicament est-il utilisé ?

Formes pharmaceutiques disponibles

La nitisinone est disponible sous deux formes : - Gélules (92% des spécialités) : dosages de 2, 5, 10 et 20 mg - Suspension buvable (8% des spécialités) : concentration de 4 mg/ml

Toutes les formes s'administrent par voie orale uniquement.

Posologie dans la tyrosinémie héréditaire de type 1

Dose initiale

La dose quotidienne initiale recommandée est de 1 mg/kg de poids corporel chez l'adulte et l'enfant, administrée par voie orale une fois par jour.

Pour les patients pesant moins de 20 kg, il est recommandé de fractionner la dose en deux prises par jour.

Ajustement de dose

Si la succinylacétone reste détectable dans les urines un mois après l'instauration du traitement, la dose peut être augmentée jusqu'à 1,5 mg/kg/jour.

Une dose de 2 mg/kg/jour maximum peut être nécessaire selon l'évaluation de tous les paramètres biochimiques.

Posologie dans l'alcaptonurie

Chez les patients adultes atteints d'alcaptonurie, la dose recommandée est de 10 mg une fois par jour.

Populations particulières

• Personnes âgées : Aucun ajustement de dose spécifique
• Insuffisance rénale ou hépatique : Aucune recommandation particulière dans le RCP
• Enfants avec alcaptonurie : La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies

Mode d'administration

La gélule peut être ouverte et son contenu dispersé dans une petite quantité d'eau, de jus de pomme, de compote de pommes ou de lait infantile. Si le traitement est pris avec de la nourriture, il est recommandé de maintenir cette habitude.

Noms commerciaux et présentations

Les spécialités à base de nitisinone comprennent plusieurs noms commerciaux et génériques :

Princeps et génériques : ORFADIN est le médicament de référence (princeps) commercialisé par Swedish Orphan Biovitrum. Des génériques sont disponibles sous les noms NITISINONE DIPHARMA et NITISINONE MDK, regroupés en 4 groupes génériques distincts selon le dosage.

Conditionnement : Toutes les gélules sont conditionnées en flacons de 60 unités avec fermeture de sécurité enfant. La suspension buvable est présentée en flacon de 90 ml avec seringue pour administration orale.

Effets indésirables possibles

Très fréquents (≥ 1/10)

• Augmentation des taux de tyrosine : effet pharmacologique attendu
• Kératopathie (lésions de la cornée) - chez les patients atteints d'alcaptonurie

Fréquents (≥ 1/100 à < 1/10)

Affections oculaires : - Conjonctivite, opacité cornéenne, kératite, photophobie - Douleur oculaire

Affections hématologiques : - Thrombocytopénie (diminution des plaquettes) - Leucopénie (diminution des globules blancs) - Granulocytopénie (diminution des polynucléaires neutrophiles)

Infections : - Bronchite, pneumonie

Affections cutanées (chez les patients atteints d'alcaptonurie) : - Prurit, éruption cutanée

Peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100)

• Dermatite exfoliative
• Éruption cutanée érythémateuse
• Blépharite (inflammation des paupières)
• Leucocytose (augmentation des globules blancs)

Description de certains effets indésirables

Les effets indésirables oculaires sont directement liés à l'augmentation des taux de tyrosine causée par le médicament. Un régime alimentaire strict en tyrosine et phénylalanine permet de limiter cette toxicité. Les anomalies hématologiques observées dans les études ont tendance à s'améliorer avec la poursuite du traitement.

Contre-indications et précautions

Contre-indications absolues

• Hypersensibilité à la nitisinone ou à l'un des excipients
• Allaitement : les femmes traitées par nitisinone ne doivent pas allaiter

Précautions d'emploi importantes

Surveillance ophtalmologique : - Examen avec lampe à fente avant traitement puis au moins une fois par an - Consultation urgente en cas de troubles visuels

Surveillance biologique régulière : - Contrôle des taux de tyrosine plasmatique - Surveillance de la fonction hépatique et de l'alpha-fœtoprotéine (HT-1) - Contrôle des plaquettes et globules blancs

Régime alimentaire obligatoire : - Restriction en tyrosine et phénylalanine - Maintien des taux de tyrosine sous 500 micromoles/L

Conduite de véhicules : Les troubles visuels possibles peuvent affecter la capacité à conduire ou utiliser des machines.

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données pertinentes sur l'utilisation de la nitisinone chez la femme enceinte. Les études animales ont montré une toxicité sur la reproduction. La nitisinone ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, sauf si la situation clinique justifie absolument le traitement. La substance traverse le placenta humain.

Allaitement

La nitisinone ne doit pas être utilisée pendant l'allaitement car on ne sait pas si elle passe dans le lait maternel. Les études animales ont montré des effets indésirables post-nataux lors de l'exposition via le lait maternel. Les mères recevant de la nitisinone ne doivent pas allaiter.

Recommandation

Consultez toujours un médecin spécialiste avant toute prise de nitisinone en cas de grossesse ou d'allaitement.

Interactions médicamenteuses

Interactions importantes

Inhibition du CYP2C9 (modérée) : La nitisinone augmente les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par cette enzyme : - Warfarine : surveillance renforcée de l'INR nécessaire - Phénytoïne : ajustement possible de la dose - Autres substrats du CYP2C9

Métabolisme de la nitisinone : La nitisinone étant métabolisée par le CYP3A4, des ajustements de dose peuvent être nécessaires avec : - Inducteurs du CYP3A4 (rifampicine, millepertuis) - Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (kétoconazole, ritonavir)

Autres interactions

• Inhibition faible de l'OAT1 et OAT3 : augmentation possible des concentrations de furosémide
• Induction faible du CYP2E1 : diminution possible de l'efficacité de certains médicaments

Interactions alimentaires

Aucune interaction formelle documentée, mais le traitement peut être pris avec ou sans nourriture. Si initié avec de la nourriture, maintenir cette habitude.

Évaluation par la HAS

La spécialité ORFADIN (nitisinone) du laboratoire Swedish Orphan Biovitrum a fait l'objet d'une évaluation par la Haute Autorité de Santé :

• Indication évaluée : Traitement de l'alcaptonurie chez l'adulte
• Service Médical Rendu (SMR) : Faible
• Justification : La Commission considère que le service médical rendu est faible dans l'indication de l'alcaptonurie, malgré la démonstration d'efficacité biologique sur la réduction des taux d'acide homogentisique urinaire
• ASMR : V (pas d'amélioration du service médical rendu)
• Justification ASMR : Absence de données robustes sur l'efficacité clinique et la qualité de vie chez les patients adultes avec séquelles cliniques installées
• Référence : Dossier CT-19102

Cette évaluation concerne spécifiquement l'indication dans l'alcaptonurie. L'évaluation dans la tyrosinémie héréditaire de type 1 n'est pas disponible dans les données fournies.

Spécialités contenant NITISINONE