FLUOROURACILE

L'essentiel à retenir

Le fluorouracile appartient à la classe des antinéoplasiques et antimétabolites (code ATC L01BC02). Cette substance active est utilisée en chimiothérapie anticancéreuse pour traiter différents types de cancers, notamment les cancers colorectaux, mammaires et ovariens. On la trouve sous les noms commerciaux FLUOROURACILE PFIZER, EFUDIX (crème) et TOLAK (crème). Ce médicament nécessite une prescription hospitalière et une surveillance médicale spécialisée, avec un dépistage obligatoire du déficit en DPD avant tout traitement.

Indications thérapeutiques

Le fluorouracile est indiqué dans le traitement de plusieurs types de cancers :

• Cancers colorectaux : adénocarcinomes digestifs avancés et cancers colorectaux après chirurgie (traitement adjuvant)
• Cancers du sein : adénocarcinomes mammaires après traitement locorégional ou lors des récidives
• Cancers gynécologiques : adénocarcinomes ovariens
• Cancers ORL et œsophagiens : carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures et œsophagiennes

Important : Il existe deux voies d'administration principales. La forme injectable (perfusion intraveineuse) est réservée aux cancers internes et administrée uniquement en milieu hospitalier. La forme cutanée (crème) est utilisée pour traiter certaines lésions cutanées précancéreuses ou cancéreuses superficielles.

Points de sécurité essentiels

⚠️ DÉPISTAGE OBLIGATOIRE : Un test de dépistage du déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) est obligatoire avant tout traitement. Un déficit en DPD peut entraîner des toxicités graves, potentiellement mortelles.

⚠️ PRESCRIPTION STRICTEMENT HOSPITALIÈRE : Le fluorouracile injectable ne peut être prescrit que par des spécialistes en oncologie médicale, hématologie ou cancérologie, uniquement en milieu hospitalier.

⚠️ SURVEILLANCE CARDIAQUE : Chez les patients avec antécédents cardiaques, une surveillance cardiaque intensive est obligatoire pendant les 3 premières cures, particulièrement lors de perfusions continues.

⚠️ ARRÊT IMMÉDIAT SI : - Douleurs thoraciques pendant l'administration - Stomatite (inflammation de la bouche) ou diarrhées importantes - Granulopénie < 2000/mm³ ou thrombopénie < 80000/mm³ - Signes d'encéphalopathie (confusion, désorientation)

⚠️ INTERACTION FATALE : Ne jamais associer avec la brivudine (antiviral). Respecter un délai minimum de 4 semaines entre les deux traitements.

Comment ce médicament est-il utilisé ?

Formes pharmaceutiques disponibles

• Solution à diluer pour perfusion (67% des spécialités) : usage hospitalier exclusivement
• Crème (33% des spécialités) : usage cutané topique

Voie intraveineuse (usage hospitalier uniquement)

Cette voie est réservée à l'usage hospitalier spécialisé dans des unités d'oncologie équipées.

Posologie en monothérapie

• Posologie usuelle : 400 à 600 mg/m²/jour pendant 3 à 6 jours par mois
• Administration en perfusion intraveineuse d'environ 1 heure

Posologie en association

• 300 à 600 mg/m²/jour pendant 2 à 5 jours par cycles de 3 à 4 semaines
• Dose maximale : 1 g/m² par injection dans la majorité des indications

Modes d'administration spécialisés

• Perfusion intra-artérielle hépatique : 600 mg/m² de façon hebdomadaire (perfusion lente de 4-6 heures)
• Perfusion continue : 700 mg à 1 g/m² sur 3 à 5 jours consécutifs

Voie cutanée

Les crèmes EFUDIX et TOLAK sont utilisées selon les recommandations spécifiques du dermatologue ou oncologue.

Ajustements posologiques

La posologie doit être réduite de moitié ou d'un tiers dans les cas suivants : - Intervention chirurgicale dans les 30 jours précédant le traitement - Troubles graves de la fonction hépatique - Déficit partiel en DPD - Troubles de l'hématopoïèse (diminution des cellules sanguines) - Insuffisance hépatique et/ou rénale

Noms commerciaux et présentations

6 spécialités contenant du fluorouracile sont disponibles en France :

Génériques disponibles : Plusieurs génériques existent pour la forme injectable (ACCORD, TEVA), regroupés en 3 groupes génériques selon les dosages.

Effets indésirables possibles

Très fréquents (≥ 1/10)

• Hématologiques : insuffisance médullaire, leucopénie (diminution des globules blancs), thrombopénie (diminution des plaquettes)
• Gastro-intestinaux : diarrhée, stomatite, inflammation des muqueuses, vomissements, nausées
• Cutanés : alopécie (chute de cheveux, réversible)
• Infectieux : infections diverses

Fréquents (≥ 1/100 à < 1/10)

• Cardiaques : infarctus du myocarde, angine de poitrine
• Cutanés : syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (rougeurs et douleurs des mains et pieds)
• Hématologiques : neutropénie fébrile
• Autres : septicémie, modifications de l'électrocardiogramme

Peu fréquents (≥ 1/1000 à < 1/100)

• Lésion hépatocellulaire

Très rares (< 1/10000)

• Arrêt cardiaque
• Nécrose hépatique

Fréquence indéterminée

• Neurologiques : encéphalopathie, syndrome cérébelleux, leucoencéphalopathie
• Cardiaques : choc cardiogénique, cardiomyopathie, syndrome de Takotsubo
• Gastro-intestinaux : hémorragie gastro-intestinale, ulcères, colite nécrosante
• Autres : syndrome de lyse tumorale, réactions de photosensibilité

Contre-indications et précautions

Contre-indications absolues

Ce médicament NE DOIT PAS être utilisé en cas de : - Hypersensibilité au fluorouracile ou aux excipients - Déficit complet en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) - Allaitement - Mauvais état nutritionnel - Hypoplasie médullaire (insuffisance de la moelle osseuse) - Infection potentiellement sévère - Association avec les vaccins vivants atténués - Traitement par brivudine dans les 4 semaines précédentes ou suivantes

Précautions particulières

• Surveillance cardiaque intensive chez les patients avec antécédents cardiaques, alcooliques ou tabagiques
• Contrôle sanguin régulier (formule sanguine)
• Protection solaire obligatoire (risque de photosensibilité)
• Prudence chez les patients débilités, irradiés, avec métastases osseuses
• Conduite : ce médicament peut altérer les capacités de conduite

Grossesse et allaitement

Grossesse

Le fluorouracile présente des risques de malformations fœtales et de fausses couches. En raison de son potentiel génotoxique :

• Femmes : contraception efficace obligatoire pendant le traitement et 6 mois après l'arrêt
• Hommes : contraception efficace recommandée pendant le traitement et 3 mois après l'arrêt
• Le traitement n'est envisageable pendant la grossesse que si le bénéfice maternel dépasse largement le risque fœtal

Allaitement

L'allaitement est contre-indiqué pendant tout traitement par fluorouracile. Le passage dans le lait maternel n'est pas connu mais un risque chez le nouveau-né ne peut être exclu.

Fertilité

Le fluorouracile peut compromettre la fertilité masculine et féminine. Une conservation de sperme peut être conseillée aux hommes avant le traitement.

Interactions médicamenteuses

Associations contre-indiquées

• Brivudine : interaction potentiellement fatale par inhibition de la DPD
• Vaccins vivants atténués : risque de maladie vaccinale mortelle

Associations déconseillées

• Antivitamines K (warfarine) : augmentation du risque hémorragique
• Olaparib : majoration de la toxicité hématologique
• Phénytoïne : risque de convulsions ou perte d'efficacité

Associations nécessitant des précautions

• Flucytosine : majoration de la toxicité hématologique
• Acide folinique : potentialisation des effets toxiques
• Interféron alpha : augmentation de la toxicité gastro-intestinale
• Métronidazole : augmentation de la toxicité du fluorouracile

Évaluation par la HAS

La spécialité FLUOROURACILE PFIZER 50 mg/mL (laboratoire PFIZER HOLDING FRANCE) a fait l'objet d'une évaluation par la Haute Autorité de Santé :

• Service Médical Rendu (SMR) : Important
• Justification : "Le service médical rendu par FLUOROURACILE PFIZER 50 mg/ml reste important dans les indications de l'AMM"
• ASMR : V (pas d'amélioration du service médical rendu)
• Justification ASMR : "Ces nouveaux conditionnements sont des compléments de gamme qui n'apportent pas d'amélioration du service médical rendu par rapport aux présentations déjà inscrites"
• Référence : Dossier CT-19942

Spécialités contenant FLUOROURACILE