ESTER BORONIQUE DE MANNITOL

1. ESTER BORONIQUE DE MANNITOL : l'essentiel à retenir

L'ester boronique de mannitol, plus connu sous le nom de bortézomib, est un médicament anticancéreux de la classe des inhibiteurs du protéasome (code ATC L01XG01). Il est principalement utilisé dans le traitement du myélome multiple et du lymphome à cellules du manteau chez l'adulte. Ce médicament est disponible sous plusieurs noms commerciaux tels que VELCADE (princeps), BORTEZOMIB STRAGEN, BORTEZOMIB ACCORD, et de nombreux autres génériques. Il s'agit d'un médicament réservé à l'usage hospitalier, nécessitant une prescription spécialisée et une administration par voie intraveineuse ou sous-cutanée uniquement.

2. Indications thérapeutiques

Le bortézomib est indiqué dans le traitement de plusieurs formes de cancers hématologiques :

Myélome multiple

• En récidive : traitement des patients adultes ayant déjà reçu au moins un traitement antérieur, soit en monothérapie, soit en association avec la doxorubicine liposomale pégylée ou la dexaméthasone
• En première intention chez les patients non éligibles à la greffe : en association avec le melphalan et la prednisone
• En traitement d'induction avant greffe : en association avec la dexaméthasone, ou avec la dexaméthasone et le thalidomide

Lymphome à cellules du manteau

• En première intention : en association avec le rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone (protocole BR-CAP) chez les patients pour lesquels une greffe de cellules souches est inadaptée

Ces indications concernent exclusivement des pathologies cancéreuses graves nécessitant une prise en charge spécialisée en hématologie ou oncologie.

3. Points de sécurité essentiels

⚠️ MÉDICAMENT RÉSERVÉ À L'USAGE HOSPITALIER UNIQUEMENT

• Administration interdite par voie intrathécale : des cas mortels ont été rapportés - ne peut être administré que par voie intraveineuse ou sous-cutanée
• Prescription hautement spécialisée : réservée aux spécialistes en oncologie médicale, hématologie ou médecins compétents en cancérologie
• Surveillance stricte obligatoire : surveillance particulière pendant tout le traitement avec examens biologiques réguliers
• Neuropathie périphérique : risque très fréquent de neuropathie pouvant être irréversible - surveillance neurologique nécessaire
• Toxicité hématologique : thrombopénie sévère fréquente avec risque hémorragique - contrôle plaquettaire avant chaque injection
• Signes d'alerte : fièvre inexpliquée, saignements anormaux, troubles neurologiques (fourmillements, douleurs) nécessitent une consultation immédiate
• Interactions médicamenteuses : nombreuses interactions avec d'autres traitements anticancéreux et médicaments du système nerveux

4. Comment ce médicament est-il utilisé ?

Formes pharmaceutiques disponibles

Le bortézomib existe uniquement sous forme injectable : - Poudre pour solution injectable (82% des spécialités) : nécessite reconstitution - Solution injectable prête à l'emploi (18% des spécialités)

Voies d'administration (usage hospitalier uniquement)

Voie intraveineuse

• Administration en bolus de 3 à 5 secondes dans un cathéter intraveineux
• Suivi d'un rinçage avec une solution de chlorure de sodium 0,9%
• Intervalle minimal de 72 heures entre deux doses

Voie sous-cutanée

• Injection dans les cuisses ou l'abdomen avec rotation des sites
• Angle d'injection de 45 à 90°
• Préférée pour réduire le risque de neuropathie périphérique

Posologie selon l'indication

Myélome multiple en progression (monothérapie)

• Dose : 1,3 mg/m² de surface corporelle
• Rythme : deux fois par semaine pendant 2 semaines (jours 1, 4, 8, 11)
• Cycle : 21 jours avec 10 jours de pause
• Durée : jusqu'à 8 cycles selon la réponse

Associations thérapeutiques

Les posologies varient selon le protocole associé : - Avec dexaméthasone : même rythme que la monothérapie - Avec melphalan-prednisone : cycles de 6 semaines avec adaptation du rythme - Avec rituximab-cyclophosphamide-doxorubicine-prednisone : cycles de 3 semaines

Ajustements posologiques

• Insuffisance hépatique modérée à sévère : réduction de dose à 0,7 mg/m²
• Insuffisance rénale : pas d'adaptation nécessaire si clairance > 20 mL/min
• Neuropathie périphérique : réduction ou arrêt selon la sévérité
• Toxicités hématologiques : interruption si plaquettes < 25 000/μL

5. Noms commerciaux et présentations

Le bortézomib est disponible sous 17 spécialités différentes, principalement sous forme générique :

Note : La majorité des spécialités sont conditionnées en flacon de 10 mL contenant une dose unitaire.

Des groupes génériques sont constitués avec VELCADE comme référence pour les dosages 1 mg et 3,5 mg.

6. Effets indésirables possibles

Très fréquents (≥ 1/10)

• Hématologiques : thrombopénie, neutropénie, anémie
• Neurologiques : neuropathie périphérique sensitive, dysesthésies, névralgies
• Digestifs : nausées, vomissements, diarrhées, constipation
• Généraux : fièvre, fatigue, asthénie, diminution de l'appétit

Fréquents (≥ 1/100 à < 1/10)

• Infections : zona, pneumonie, herpès
• Neurologiques : neuropathie motrice, vertiges, céphalées, perte de conscience
• Cardiovasculaires : hypotension orthostatique, hypertension
• Respiratoires : dyspnée, toux, infections respiratoires
• Cutanés : éruptions cutanées, prurit, érythème
• Musculaires : spasmes musculaires, douleurs des extrémités

Peu fréquents à rares mais graves

• Neurologiques : syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible, convulsions
• Cardiaques : insuffisance cardiaque, troubles du rythme
• Pulmonaires : œdème pulmonaire aigu, syndrome de détresse respiratoire
• Hépatiques : insuffisance hépatique
• Hématologiques : syndrome de lyse tumorale

Note importante : La voie sous-cutanée présente moins d'effets indésirables neurologiques que la voie intraveineuse, notamment concernant la neuropathie périphérique.

7. Contre-indications et précautions

Contre-indications absolues

• Hypersensibilité au bortézomib, au bore ou à l'un des excipients
• Pneumopathie infiltrative diffuse aiguë
• Atteinte péricardique
• Administration intrathécale (risque mortel)

Précautions majeures

• Surveillance neurologique : examen régulier pour détecter les neuropathies
• Surveillance hématologique : numération plaquettaire avant chaque injection
• Surveillance cardiaque : chez les patients avec facteurs de risque cardiovasculaire
• Surveillance hépatique : chez les patients avec insuffisance hépatique
• Prophylaxie antivirale : recommandée pour prévenir la réactivation du zona
• Conduite et machines : déconseillées en cas de fatigue, vertiges ou neuropathie

8. Grossesse et allaitement

Grossesse

• Contre-indication relative : aucune donnée clinique disponible chez la femme enceinte
• Études animales : pas d'effet tératogène aux doses tolérées, mais données limitées
• Utilisation : uniquement si l'état clinique justifie le traitement malgré les risques
• Contraception : obligatoire chez les femmes en âge de procréer pendant le traitement et 8 mois après l'arrêt

Allaitement

• Passage dans le lait maternel : non documenté mais probable
• Recommandation : arrêt de l'allaitement pendant le traitement en raison du risque d'effets graves chez le nourrisson

Fertilité masculine

• Contraception masculine : recommandée pendant le traitement et 5 mois après l'arrêt
• Conservation : conseil de conservation du sperme avant traitement en raison du potentiel génotoxique

9. Interactions médicamenteuses

Interactions majeures

• Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (kétoconazole, ritonavir) : augmentation de 35% de l'exposition au bortézomib - surveillance renforcée
• Inducteurs puissants du CYP3A4 (rifampicine, carbamazépine, phénytoïne) : réduction de 45% de l'efficacité - association non recommandée
• Cytarabine à haute dose : risque de syndrome de détresse respiratoire aiguë mortel - association contre-indiquée

Précautions d'emploi

• Antidiabétiques oraux : surveillance glycémique renforcée (risques d'hypo/hyperglycémie)
• Médicaments neurotoxiques (thalidomide) : majoration du risque de neuropathie
• Anticoagulants : surveillance de la coagulation en raison de la thrombopénie

Associations à surveiller

• Dexaméthasone : pas d'interaction pharmacocinétique significative
• Oméprazole : pas d'effet sur la pharmacocinétique du bortézomib
• Melphalan-prednisone : légère augmentation de l'exposition (+17%) non cliniquement significative

10. Évaluation par la HAS

La spécialité BORTEZOMIB EVER PHARMA 2,5 mg/mL (laboratoire Ever Valinject) a fait l'objet d'une évaluation par la Haute Autorité de Santé :

• Service Médical Rendu (SMR) : Important
• Indications évaluées :
• Myélome multiple en progression (monothérapie ou association à la dexaméthasone)
• Myélome multiple non traité au préalable, non éligible à la greffe (association melphalan-prednisone)
• Myélome multiple non traité au préalable, éligible à la greffe (traitement d'induction)
• Lymphome à cellules du manteau non traité au préalable (association BR-CAP)
• ASMR : V (pas d'amélioration du service médical rendu)
• Justification ASMR : Spécialité hybride qui n'apporte pas d'amélioration par rapport à VELCADE (spécialité de référence)
• Référence : Dossier CT-19666

Cette évaluation s'applique spécifiquement à cette présentation en solution injectable, les autres spécialités génériques ayant des évaluations similaires par équivalence thérapeutique.

11. FAQ

Le bortézomib est-il remboursé par la Sécurité sociale ?

Oui, la plupart des spécialités contenant du bortézomib sont remboursées, notamment VELCADE et ses génériques. Cependant, certaines présentations comme BORTEZOMIB STRAGEN ne sont pas remboursées. Le remboursement s'effectue dans le cadre hospitalier uniquement.

Peut-on prendre du bortézomib

Spécialités contenant ESTER BORONIQUE DE MANNITOL