CHLORHYDRATE DE PROGUANIL

L'essentiel à retenir

Le chlorhydrate de proguanil est un médicament antipaludique de la classe thérapeutique des antiprotozoaires (code ATC P01BB51). Il est toujours associé à l'atovaquone dans les spécialités commercialisées en France pour traiter et prévenir le paludisme à Plasmodium falciparum. Cette substance active est disponible sous les noms commerciaux Malarone® (GlaxoSmithKline) et ses génériques (Atovaquone/Proguanil Biogaran®, EG®, Teva®, etc.). Il s'agit d'un médicament sur ordonnance (liste I) remboursé par l'Assurance maladie à 65%.

Indications thérapeutiques

Le chlorhydrate de proguanil en association avec l'atovaquone est indiqué dans deux situations :

Traitement curatif : traitement de l'accès palustre simple (non compliqué) dû au parasite Plasmodium falciparum. Il s'agit du traitement de la crise de paludisme lorsque la maladie s'est déjà déclarée.

Prévention (prophylaxie) : prévention du paludisme à Plasmodium falciparum, particulièrement recommandée chez les voyageurs se rendant dans les zones où le parasite résiste aux traitements classiques comme la chloroquine. Cette prévention est essentielle lors de voyages en zones tropicales à risque.

Points de sécurité essentiels

⚠️ Informations critiques de sécurité :

• En cas de vomissements dans l'heure suivant la prise, reprendre immédiatement une nouvelle dose car l'absorption peut être compromise
• Prendre impérativement avec un repas ou une boisson lactée pour assurer une bonne absorption de l'atovaquone
• Insuffisance rénale sévère : contre-indiqué en prévention si la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min
• Réactions allergiques graves : arrêter immédiatement le traitement en cas d'œdème de Quincke ou de choc anaphylactique et consulter en urgence
• Échec thérapeutique : en cas de récidive du paludisme après traitement ou d'échec de la prévention, consulter rapidement un médecin spécialisé car une résistance du parasite est possible
• Enfants de moins de 5 kg : sécurité et efficacité non établies
• Protection complémentaire indispensable : ce médicament ne dispense pas des mesures de protection contre les piqûres de moustiques (répulsifs, moustiquaires)

Comment ce médicament est-il utilisé ?

Formes pharmaceutiques disponibles

Le chlorhydrate de proguanil est disponible exclusivement sous forme de comprimés pelliculés pour administration par voie orale, en association fixe avec l'atovaquone. Il existe deux dosages : 25 mg/62,5 mg pour les enfants et 100 mg/250 mg pour les adultes et enfants plus lourds.

Voie orale (usage standard)

Traitement curatif de l'accès palustre

Enfants de 5 à 8 kg : 2 comprimés enfants (25 mg/62,5 mg) en une prise unique par jour pendant 3 jours consécutifs.

Enfants de 9 à 11 kg : 3 comprimés enfants (25 mg/62,5 mg) en une prise unique par jour pendant 3 jours consécutifs.

Sujets de 11 kg et plus : utiliser la présentation adulte 100 mg/250 mg selon le poids.

Prophylaxie du paludisme

Le traitement débute la veille ou le jour du départ et se poursuit 7 jours après le retour de zone endémique.

Sujets de 11 à 20 kg : 1 comprimé enfant par jour.

Sujets de 21 à 30 kg : 2 comprimés enfants par jour.

Sujets de 31 à 40 kg : 3 comprimés enfants par jour.

Sujets de plus de 40 kg : utiliser la présentation adulte (4 comprimés enfants équivalent à 1 comprimé adulte).

Ajustements posologiques

Insuffisance hépatique : aucun ajustement nécessaire dans les formes légères à modérées. Données insuffisantes en cas d'insuffisance hépatique sévère.

Insuffisance rénale légère à modérée : aucun ajustement nécessaire.

Insuffisance rénale sévère : contre-indiqué pour la prophylaxie. Pour le traitement curatif, privilégier une alternative thérapeutique si possible.

Mode d'administration : les comprimés doivent être pris à heure fixe avec un repas ou une boisson lactée. Chez les enfants de moins de 6 ans, écraser les comprimés avant administration pour éviter le risque de fausse route.

Noms commerciaux et présentations

Le chlorhydrate de proguanil est commercialisé en association avec l'atovaquone sous plusieurs noms commerciaux :

Malarone® est la spécialité de référence (princeps) du laboratoire GlaxoSmithKline. Plusieurs génériques sont disponibles, généralement à un prix inférieur au princeps. Toutes les présentations sont disponibles sur ordonnance uniquement (liste I).

Effets indésirables possibles

Très fréquents (≥ 1 patient sur 10)

• Céphalées (maux de tête)

Fréquents (1 à 10 patients sur 100)

• Troubles digestifs : nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales
• Perte d'appétit (anorexie)
• Troubles du sommeil, insomnies
• Sensations vertigineuses
• Toux
• Éruption cutanée

Peu fréquents (1 à 10 patients sur 1000)

• Stomatite (inflammation de la bouche)
• Élévation des enzymes hépatiques
• Démangeaisons (prurit)
• Fièvre
• Rêves anormaux
• Palpitations

Rares (1 à 10 patients sur 10000)

• Anémie
• Dépression, anxiété
• Convulsions
• Chute des cheveux
• Réactions allergiques

Fréquence indéterminée

Effets rapportés depuis la mise sur le marché sans possibilité d'estimer leur fréquence : - Pancytopénie (diminution de toutes les cellules sanguines) chez les patients avec insuffisance rénale sévère - Œdème de Quincke, choc anaphylactique - Syndrome de DRESS (réaction médicamenteuse grave avec éruption et atteinte d'organes) - Hépatite, ictère - Syndrome de Stevens-Johnson (réaction cutanée grave)

La plupart des effets indésirables sont généralement d'intensité légère et de durée limitée.

Contre-indications et précautions

Contre-indications absolues

• Allergie connue à l'atovaquone, au chlorhydrate de proguanil ou à l'un des excipients
• Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) pour l'usage prophylactique

Précautions d'emploi importantes

• Paludisme grave : ce médicament n'est pas indiqué dans le traitement du paludisme grave (accès pernicieux) ou des formes compliquées
• Troubles digestifs : en cas de diarrhée importante ou vomissements répétés, l'absorption peut être compromise
• Conduite de véhicules : possibles vertiges et troubles visuels, prudence lors de la conduite
• Résistance parasitaire : en cas d'échec thérapeutique, suspecter une résistance du Plasmodium falciparum

Populations particulières

• Enfants de moins de 5 kg : efficacité et sécurité non établies
• Insuffisance hépatique sévère : données insuffisantes
• Sujets âgés : prudence, surveillance clinique renforcée

Grossesse et allaitement

Grossesse

Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effet malformatif. Chez l'homme, les données cliniques sont limitées mais n'indiquent pas de risque particulier. L'utilisation pendant la grossesse ne doit être envisagée que si le bénéfice pour la mère est supérieur au risque potentiel pour le fœtus.

Le proguanil agissant comme inhibiteur de la dihydrofolate réductase, les femmes enceintes recevant une supplémentation en folates (prévention des malformations du tube neural) doivent poursuivre cette supplémentation pendant le traitement.

Allaitement

L'excrétion de l'atovaquone dans le lait maternel n'est pas connue. De faibles quantités de proguanil passent dans le lait maternel. L'allaitement est déconseillé pendant le traitement.

Consulter toujours un médecin avant toute prise pendant la grossesse ou l'allaitement.

Interactions médicamenteuses

Associations contre-indiquées

Aucune interaction formellement contre-indiquée n'est mentionnée dans le RCP officiel.

Associations déconseillées

• Rifampicine : diminution importante des concentrations d'atovaquone, risque d'inefficacité
• Éfavirenz : diminution des concentrations d'atovaquone
• Inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir : diminution très importante des concentrations d'atovaquone

Précautions d'emploi

• Anticoagulants oraux (warfarine, etc.) : augmentation du risque hémorragique, surveillance renforcée de l'INR nécessaire
• Hormones thyroïdiennes : risque d'hypothyroïdie, surveillance des taux de T3 et T4
• Métoclopramide, tétracycline : diminution de l'absorption d'atovaquone, surveillance clinique renforcée

Associations à prendre en compte

• Rifabutine : diminution modérée des concentrations d'atovaquone
• Indinavir : diminution des concentrations d'indinavir (9% de l'AUC)

Évaluation par la HAS

La spécialité MALARONE 62,5 mg/25 mg ENFANTS (laboratoire GlaxoSmithKline) a fait l'objet d'une évaluation par la Haute Autorité de Santé :

• Indication évaluée : Traitement et prophylaxie du paludisme chez l'enfant
• Service Médical Rendu (SMR) : Important
• Justification : Le service médical rendu par MALARONE reste important dans cette indication de l'AMM
• ASMR : V (amélioration du service médical rendu inexistante pour les génériques)
• Référence : Dossier CT n°15662

Les génériques d'atovaquone/proguanil ont reçu une ASMR de niveau V, ce qui signifie qu'ils n'apportent pas d'amélioration du service médical rendu par rapport à la spécialité de référence Malarone®.

Spécialités contenant CHLORHYDRATE DE PROGUANIL