CHLORHYDRATE DE MELPHALAN

CHLORHYDRATE DE MELPHALAN : l'essentiel à retenir

Le chlorhydrate de melphalan est un médicament anticancéreux de la famille des agents alkylants (code ATC L01AA03). Il est utilisé principalement dans le traitement du myélome multiple et du cancer de l'ovaire avancé. Cette substance active est commercialisée sous les noms MELPHALAN SUN, MELPHALAN TILLOMED et PHELINUN, exclusivement sous forme injectable pour usage hospitalier. Sa prescription est strictement réservée aux spécialistes en oncologie, cancérologie et hématologie, et il nécessite une surveillance particulière pendant le traitement.

Indications thérapeutiques

Le chlorhydrate de melphalan est indiqué dans le traitement de plusieurs cancers :

À posologie intraveineuse conventionnelle : - Myélome multiple : cancer touchant certains globules blancs (plasmocytes) de la moelle osseuse - Carcinome ovarien avancé : cancer des ovaires à un stade évolué

À posologie intraveineuse élevée : - Myélome multiple avec ou sans greffe de cellules souches hématopoïétiques (greffe de moelle osseuse) - Neuroblastome chez l'enfant : type de cancer du système nerveux

Par perfusion artérielle régionale : - Mélanome malin localisé des extrémités : cancer de la peau limité aux bras ou jambes - Sarcome des tissus mous des extrémités : tumeur maligne des muscles, tendons ou tissus de soutien

Le melphalan peut être utilisé seul ou en association avec d'autres médicaments de chimiothérapie.

Points de sécurité essentiels

⚠️ MÉDICAMENT À USAGE HOSPITALIER EXCLUSIF : Le melphalan injectable ne peut être administré qu'en milieu hospitalier spécialisé par des équipes expérimentées.

⚠️ SURVEILLANCE OBLIGATOIRE : Une numération globulaire (prise de sang) fréquente est indispensable pendant le traitement pour surveiller la diminution des cellules sanguines.

⚠️ DOSES ÉLEVÉES : Au-delà de 140 mg/m² de surface corporelle, une greffe de cellules souches hématopoïétiques est obligatoire.

⚠️ CONTRACEPTION IMPÉRATIVE : Hommes et femmes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 3 mois après l'arrêt.

⚠️ RISQUE D'EXTRAVASATION : Le médicament peut causer des lésions graves s'il fuit hors de la veine. Un cathéter veineux central est recommandé pour les fortes doses.

⚠️ SIGNES D'ALERTE : Consulter immédiatement en cas de fièvre, infections, saignements anormaux, fatigue extrême ou essoufflement.

⚠️ PATIENTS À RISQUE : Surveillance renforcée nécessaire chez les patients avec insuffisance rénale, antécédents de radiothérapie ou chimiothérapie récente.

Comment ce médicament est-il utilisé ?

Formes pharmaceutiques disponibles

Le chlorhydrate de melphalan n'existe qu'en forme injectable pour usage hospitalier : - Poudre et solvant pour solution injectable/pour perfusion (50%) - Poudre et solvant pour solution à diluer pour perfusion (50%)

Voie intraveineuse (usage hospitalier exclusif)

Cette voie est strictement réservée à l'usage hospitalier sous surveillance médicale spécialisée.

Posologies conventionnelles

Myélome multiple : - En monothérapie : 0,4 mg/kg de poids corporel (16 mg/m² de surface corporelle), répétée toutes les 4 semaines - En association : selon le protocole défini par l'oncologue

Carcinome ovarien : - En monothérapie : 1 mg/kg de poids corporel (40 mg/m² de surface corporelle) toutes les 4 semaines - En association : 0,3 à 0,4 mg/kg de poids corporel (12 à 16 mg/m² de surface corporelle) toutes les 4 à 6 semaines

Posologies élevées (avec greffe de cellules souches)

Myélome multiple et neuroblastome : - 100 à 240 mg/m² de surface corporelle en dose unique - Parfois répartie sur 3 jours consécutifs - Greffe de cellules souches obligatoire au-delà de 140 mg/m²

Perfusion artérielle régionale

Mélanome et sarcome des extrémités : - Membres supérieurs : 0,6 à 1,0 mg/kg de poids corporel - Membres inférieurs : 0,8 à 1,5 mg/kg de poids corporel

Ajustements posologiques

Insuffisance rénale : - Doses conventionnelles : réduction de moitié recommandée initialement - Fortes doses : réduction selon le degré d'insuffisance rénale - Patients dialysés : traitement possible avec greffe de cellules souches

Population pédiatrique : - Doses conventionnelles : rarement utilisées, pas de recommandation spécifique - Fortes doses pour neuroblastome : calcul basé sur la surface corporelle

Personnes âgées : - Vérification de l'état de performance et du fonctionnement des organes avant traitement

Noms commerciaux et présentations

Le chlorhydrate de melphalan est commercialisé sous 4 spécialités pharmaceutiques en France :

Groupe générique : Les spécialités MELPHALAN SUN et MELPHALAN TILLOMED appartiennent au groupe générique de référence ALKERAN.

Effets indésirables possibles

Très fréquents (≥ 1/10)

• Dépression de la moelle osseuse : diminution des globules blancs, des plaquettes et des globules rouges
• Nausées, vomissements et diarrhée
• Inflammation de la bouche (stomatite) à forte dose
• Perte de cheveux (alopécie) à forte dose
• Douleurs musculaires (myalgies) lors de perfusion régionale
• Atrophie et fibrose musculaire lors de perfusion régionale
• Sensation de chaleur et fourmillements pendant l'injection

Fréquents (≥ 1/100 à < 1/10)

• Perte de cheveux à dose conventionnelle
• Augmentation de l'urée dans le sang (temporaire)
• Syndrome du compartiment lors de perfusion régionale

Rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

• Anémie hémolytique (destruction des globules rouges)
• Réactions allergiques : urticaire, œdème, éruptions cutanées, choc anaphylactique
• Pneumonie interstitielle et fibrose pulmonaire (parfois mortelles)
• Inflammation de la bouche à dose conventionnelle
• Troubles hépatiques : tests anormaux, hépatite, jaunisse
• Troubles veino-occlusifs après traitement à forte dose
• Éruptions cutanées et démangeaisons

Fréquence indéterminée

• Leucémie secondaire et syndrome myélodysplasique
• Nécrose musculaire et destruction musculaire (rhabdomyolyse)
• Stérilité : arrêt des règles chez la femme, absence de spermatozoïdes chez l'homme
• Thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire (en association avec certains médicaments)

Contre-indications et précautions

Contre-indications absolues

• Allergie connue au melphalan ou à l'un des composants du médicament
• Allaitement (passage du médicament dans le lait maternel)

Précautions importantes

• Protection obligatoire : yeux, peau et muqueuses doivent être protégés du contact avec la solution
• Éviter l'extravasation : ne pas administrer en injection directe dans une veine périphérique
• Vaccins vivants interdits pendant le traitement (risque d'infection)
• Radiothérapie ou chimiothérapie récente : risque accru de toxicité sur la moelle osseuse
• Conduite de véhicules : pas d'effet connu sur l'aptitude à conduire

Surveillance nécessaire

• Numération globulaire régulière et prolongée après l'arrêt du traitement
• Signes d'infection : fièvre, frissons
• Fonction rénale chez les patients à risque
• Prophylaxie anti-infectieuse et transfusions si nécessaire pour les fortes doses

Grossesse et allaitement

Grossesse

Le melphalan ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si l'état clinique de la patiente l'exige absolument. Les données chez la femme enceinte sont très limitées, mais les études animales ont montré des effets toxiques sur la reproduction. En raison de ses propriétés mutagènes et de sa structure similaire à des composés tératogènes connus, le melphalan pourrait induire des malformations congénitales.

Allaitement

Le melphalan est contre-indiqué pendant l'allaitement. On ne sait pas si la substance ou ses métabolites passent dans le lait maternel, mais en raison de ses propriétés mutagènes, l'allaitement doit être arrêté pendant le traitement.

Fertilité

• Chez la femme : le melphalan provoque un arrêt de la fonction ovarienne et des règles chez de nombreuses patientes préménopausées
• Chez l'homme : effets néfastes possibles temporaires ou permanents sur la production de spermatozoïdes. Conservation du sperme recommandée avant traitement

Contraception obligatoire : hommes et femmes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 3 mois après l'arrêt. Éviter les contraceptifs hormonaux dans le cancer de l'ovaire.

Interactions médicamenteuses

Associations contre-indiquées

• Acide nalidixique (antibiotique) : risque d'entérocolite hémorragique fatale chez l'enfant avec le melphalan à haute dose

Associations déconseillées

• Vaccins vivants : risque d'infection chez les patients immunodéprimés

Précautions d'emploi

• Busulfan (autre anticancéreux) : chez l'enfant, administrer le melphalan au moins 24 heures après la dernière prise de busulfan pour éviter les toxicités
• Ciclosporine : risque d'insuffisance rénale après greffe de moelle osseuse

Interactions avec l'alcool

Le médicament contient 5% d'éthanol (alcool). À prendre en compte chez : - Les patients alcooliques - Les femmes enceintes ou allaitantes - Les enfants - Les patients avec maladie du foie ou épilepsie

Évaluation par la HAS

La spécialité PHELINUN 50 mg/10 ml et 200 mg/40 ml (laboratoire ADIENNE) a fait l'objet d'une évaluation par la Haute Autorité de Santé :

• Indication évaluée : traitement de conditionnement à intensité réduite avant allogreffe de cellules souches hématopoïétiques chez les adultes atteints d'hémopathies malignes et traitement de conditionnement dans la population pédiatrique
• Service Médical Rendu (SMR) : Faible
• Justification : PHELINUN est indiqué en association avec d'autres médicaments cytotoxiques comme traitement de conditionnement dans des situations spécifiques d'allogreffe
• ASMR : V (pas d'amélioration du service médical rendu)
• Référence : Dossier CT n°21138

Spécialités contenant CHLORHYDRATE DE MELPHALAN