AMBRISENTAN

AMBRISENTAN : l'essentiel à retenir

L'ambrisentan appartient à la classe des antagonistes des récepteurs de l'endothéline (ARE), code ATC C02KX02. Cette substance active est spécifiquement indiquée dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), une maladie cardiovasculaire grave touchant les artères des poumons. On la trouve sous les noms commerciaux VOLIBRIS (laboratoire GSK, médicament d'origine) et sous différents génériques comme AMBRISENTAN MYLAN, AMBRISENTAN STRAGEN ou AMBRISENTAN TEVA. Il s'agit d'un médicament sur ordonnance, remboursé par la Sécurité sociale, dont la prescription est strictement réservée aux spécialistes hospitaliers en cardiologie, pneumologie ou médecine interne.

Indications thérapeutiques

L'ambrisentan est indiqué dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), une maladie rare qui se caractérise par une augmentation anormale de la pression dans les artères pulmonaires. Cette pathologie rend le travail du cœur plus difficile pour propulser le sang vers les poumons.

Chez l'adulte, l'ambrisentan peut être utilisé seul ou en association avec d'autres traitements pour traiter les patients en classe fonctionnelle II et III selon la classification de l'Organisation Mondiale de la Santé (stades modéré à sévère de la maladie). L'efficacité a été démontrée dans l'HTAP idiopathique (sans cause identifiée) et dans l'HTAP associée aux maladies du tissu conjonctif comme la sclérodermie.

Chez l'enfant et l'adolescent (8 ans à moins de 18 ans), l'ambrisentan est également indiqué dans les mêmes conditions, seul ou en association, pour traiter l'HTAP en classe fonctionnelle II et III. L'efficacité a été montrée dans différents types d'HTAP : idiopathique, familiale, congénitale corrigée chirurgicalement, et associée aux maladies du tissu conjonctif.

Points de sécurité essentiels

⚠️ Surveillance hépatique obligatoire : Un contrôle des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT) doit être effectué avant le début du traitement puis tous les mois. Arrêt immédiat si élévation significative.

⚠️ Surveillance sanguine nécessaire : Contrôle régulier du taux d'hémoglobine (à 1 mois, 3 mois puis périodiquement) car ce médicament peut provoquer une anémie.

⚠️ Prescription ultra-spécialisée : Seuls les médecins hospitaliers spécialisés en cardiologie, pneumologie ou médecine interne peuvent prescrire ce traitement. Le renouvellement est également réservé à ces spécialistes.

⚠️ Grossesse absolument contre-indiquée : Ce médicament peut provoquer de graves malformations fœtales. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception fiable et effectuer des tests de grossesse mensuels.

⚠️ Surveillance de la rétention d'eau : Attention aux œdèmes (gonflement des jambes, des chevilles) et à la prise de poids qui peuvent nécessiter un traitement diurétique.

⚠️ Ne pas interrompre brutalement : Bien que l'arrêt brutal ne semble pas provoquer d'effet rebond, tout changement de traitement doit se faire sous surveillance médicale spécialisée.

Comment ce médicament est-il utilisé ?

Formes pharmaceutiques disponibles

L'ambrisentan n'existe que sous forme de comprimés pelliculés à avaler, disponibles en dosages de 2,5 mg, 5 mg et 10 mg selon les marques.

Voie orale (unique voie d'administration)

Chez l'adulte : - En monothérapie : la posologie initiale est de 5 mg une fois par jour, qui peut être augmentée à 10 mg par jour selon la réponse clinique et la tolérance - En association avec le tadalafil : la dose recommandée est de 10 mg une fois par jour d'ambrisentan - En association avec la ciclosporine A : la dose doit être limitée à 5 mg une fois par jour maximum

Chez l'enfant et l'adolescent (8 à moins de 18 ans) :

Mode d'administration : - Avaler le comprimé entier avec un verre d'eau, sans le croquer, écraser ou mâcher - Peut être pris pendant ou en dehors des repas - Prise une fois par jour, de préférence à heure fixe

Ajustements posologiques

Insuffisance rénale : Aucun ajustement nécessaire, mais prudence particulière chez les patients avec une insuffisance rénale sévère (clairance < 30 mL/min).

Insuffisance hépatique : Contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère ou d'élévation des transaminases > 3 fois la normale.

Sujet âgé : Aucun ajustement posologique nécessaire après 65 ans.

Noms commerciaux et présentations

L'ambrisentan est disponible sous plusieurs noms commerciaux, avec VOLIBRIS comme médicament d'origine (laboratoire GlaxoSmithKline) et de nombreux génériques :

Les génériques d'ambrisentan sont regroupés en trois groupes génériques selon le dosage (2,5 mg, 5 mg, 10 mg). Toutes les présentations sont conditionnées pour un mois de traitement (30 comprimés) et la plupart sont remboursées par l'Assurance Maladie.

Effets indésirables possibles

Très fréquents (≥ 1/10)

• Œdème périphérique (gonflement des jambes, chevilles) - 37% des patients
• Céphalées (maux de tête, migraines) - 28% des patients
• Anémie (diminution du taux d'hémoglobine et de l'hématocrite)
• Sensations vertigineuses
• Palpitations
• Bouffées de chaleur
• Difficultés respiratoires, congestion nasale, rhinopharyngite
• Nausées, diarrhée, vomissements
• Douleurs thoraciques, fatigue

Fréquents (≥ 1/100 à < 1/10)

• Réactions allergiques (gonflement du visage, éruption cutanée, démangeaisons)
• Vision floue, troubles visuels
• Acouphènes (bourdonnements d'oreilles)
• Insuffisance cardiaque
• Hypotension, syncope (évanouissement)
• Saignements de nez, rhinite, sinusite
• Douleurs abdominales, constipation
• Élévation des enzymes hépatiques
• Éruption cutanée
• Faiblesse générale

Peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100)

• Perte soudaine de l'audition
• Atteinte hépatique, hépatite auto-immune

Les effets indésirables sont généralement plus fréquents avec la dose de 10 mg et chez les patients de plus de 65 ans. L'anémie survient habituellement dans les 4 premières semaines de traitement.

Contre-indications et précautions

Contre-indications absolues

• Allergie à l'ambrisentan, à l'arachide, au soja ou à l'un des composants
• Grossesse (risque de malformations graves du fœtus)
• Femmes en âge de procréer sans contraception fiable
• Allaitement
• Insuffisance hépatique sévère
• Élévation des enzymes hépatiques > 3 fois la normale au début du traitement
• Fibrose pulmonaire idiopathique avec ou sans hypertension pulmonaire

Précautions d'emploi importantes

• Surveillance hépatique : contrôle mensuel des enzymes hépatiques obligatoire
• Surveillance sanguine : contrôle régulier de l'hémoglobine (risque d'anémie)
• Surveillance cardiaque : attention aux œdèmes et à la rétention d'eau
• Conduite de véhicules : possible sensation de vertiges ou fatigue

Populations nécessitant une attention particulière

• Patients âgés de plus de 65 ans (œdèmes plus fréquents et plus sévères)
• Patients avec insuffisance rénale sévère
• Patients avec antécédents d'anémie

Grossesse et allaitement

Grossesse

L'ambrisentan est formellement contre-indiqué pendant la grossesse car il peut provoquer de graves malformations du fœtus. Les études animales ont montré des effets tératogènes importants.

Les femmes en âge de procréer doivent : - Effectuer un test de grossesse négatif avant le début du traitement - Utiliser une méthode de contraception fiable pendant tout le traitement - Effectuer des tests de grossesse mensuels pendant le traitement - Consulter un gynécologue si besoin pour choisir la contraception adaptée

En cas de grossesse sous traitement, l'ambrisentan doit être arrêté immédiatement et un traitement alternatif doit être mis en place.

Allaitement

L'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par ambrisentan. On ne sait pas si cette substance passe dans le lait maternel, mais par précaution, l'allaitement doit être interrompu.

Fertilité masculine

Bien qu'aucun effet néfaste sur le nombre de spermatozoïdes n'ait été clairement démontré, des modifications des marqueurs de la spermatogenèse ont été observées lors de traitements prolongés. L'effet sur la fertilité masculine n'est pas connu avec certitude.

Interactions médicamenteuses

Interactions nécessitant un ajustement de dose

Ciclosporine A : augmente de 2 fois l'exposition à l'ambrisentan - Réduire la dose d'ambrisentan à 5 mg/jour chez l'adulte - Surveillance renforcée nécessaire

Rifampicine : peut augmenter transitoirement l'exposition à l'ambrisentan - Surveillance étroite lors de l'instauration de la rifampicine

Associations étudiées sans interaction significative

• Inhibiteurs de la phosphodiestérase (sildénafil, tadalafil) : pas d'interaction
• Contraceptifs oraux : pas d'effet sur l'efficacité contraceptive
• Warfarine : pas d'effet sur l'anticoagulation
• Kétoconazole : pas d'augmentation significative de l'exposition à l'ambrisentan
• Digoxine : pas d'interaction

Associations non étudiées nécessitant de la prudence

• Autres traitements de l'HTAP (prostanoïdes, stimulateurs de la guanylate cyclase) : surveillance renforcée recommandée bien qu'aucune interaction ne soit attendue

Évaluation par la HAS

La spécialité VOLIBRIS (ambrisentan, laboratoire GlaxoSmithKline) a fait l'objet d'une évaluation par la Haute Autorité de Santé :

• Indication évaluée : Traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire chez les patients adolescents et enfants (âgés de 8 ans à moins de 18 ans) en classe fonctionnelle II et III
• Service Médical Rendu (SMR) : Modéré
• Justification : Le service médical rendu par VOLIBRIS est modéré seul ou en association, dans le traitement de l'HTAP chez les patients adolescents et enfants âgés de 8 ans à moins de 18 ans en classe fonctionnelle II et III
• ASMR : V (pas d'amé

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