DIVALPROATE DE SODIUM

DIVALPROATE DE SODIUM : l'essentiel à retenir

Le divalproate de sodium appartient à la classe des régulateurs de l'humeur et des antiépileptiques (famille ATC N05AX). Cette substance active est utilisée dans le traitement des épisodes maniaques du trouble bipolaire chez l'adulte, en cas de contre-indication ou d'intolérance au lithium. On le trouve principalement sous les noms commerciaux DEPAKOTE et DIVALCOTE. Ce médicament nécessite une ordonnance obligatoire, avec des conditions de prescription strictes, et bénéficie d'un remboursement à 65% par l'Assurance Maladie.

Indications thérapeutiques

Le divalproate de sodium est indiqué exclusivement chez l'adulte pour :

• Traitement des épisodes maniaques du trouble bipolaire lorsque le lithium ne peut pas être utilisé (contre-indication ou intolérance)
• Traitement de maintenance après un épisode maniaque chez les patients qui ont bien répondu au divalproate de sodium lors de la phase aiguë

Le trouble bipolaire se caractérise par l'alternance d'épisodes de dépression et d'épisodes maniaques (euphorie excessive, agitation, diminution du besoin de sommeil, idées de grandeur). Les épisodes maniaques nécessitent un traitement spécialisé pour stabiliser l'humeur et prévenir les récidives.

Points de sécurité essentiels

⚠️ ALERTES IMPORTANTES :

• Grossesse et femmes en âge de procréer : Ce médicament est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont respectées (contraception efficace, attestation signée)
• Hommes en âge de procréer : Risque potentiel de troubles neurodéveloppementaux chez les enfants dont le père a été traité dans les 3 mois précédant la conception
• Prescription spécialisée : Réservé aux spécialistes en psychiatrie avec prescription initiale annuelle
• Surveillance hépatique : Contrôle obligatoire des fonctions hépatiques avant traitement puis régulièrement les 6 premiers mois
• Signes d'alerte hépatique : Arrêter immédiatement en cas de fatigue soudaine, perte d'appétit, vomissements répétés, douleurs abdominales ou jaunisse
• Dose maximale : Ne jamais dépasser 45 mg/kg/jour (surveillance renforcée au-delà)
• Association interdite : Ne pas associer avec d'autres médicaments contenant de l'acide valproïque

Comment ce médicament est-il utilisé ?

Formes pharmaceutiques disponibles

Le divalproate de sodium existe exclusivement sous forme de comprimés gastro-résistants pour administration orale. Cette forme gastro-résistante permet de protéger l'estomac et d'assurer une libération optimale du principe actif.

Voie orale

Posologie dans les épisodes maniaques

Chez l'adulte : - Dose initiale : 750 mg par jour, ou 20 mg/kg/jour selon les essais cliniques - Augmentation : aussi rapidement que possible jusqu'à la dose minimale efficace - Dose moyenne : entre 1000 et 2000 mg par jour - Administration : en une ou plusieurs prises quotidiennes - Surveillance renforcée : nécessaire au-delà de 45 mg/kg/jour

Traitement de maintenance : La posologie sera adaptée individuellement en utilisant la dose minimale efficace après l'épisode maniaque aigu.

Ajustements posologiques

Chez le sujet âgé : - Dose initiale réduite recommandée - Augmentation très progressive selon la réponse clinique - Risque accru d'encéphalopathie

Insuffisance rénale : - Réduction de posologie possible - Chez les patients sous hémodialyse : augmentation parfois nécessaire - Surveillance clinique renforcée

Populations non recommandées : - Enfants et adolescents de moins de 18 ans : efficacité non établie dans cette indication

Noms commerciaux et présentations

Le divalproate de sodium est disponible en France sous plusieurs présentations :

DEPAKOTE (laboratoire Sanofi) est la spécialité de référence. DIVALCOTE (laboratoire Viatris) est son générique. Toutes les présentations sont remboursées à 65% par l'Assurance Maladie sur prescription médicale.

Effets indésirables possibles

Très fréquents (≥ 1 personne sur 10)

• Tremblements
• Nausées

Fréquents (≥ 1 personne sur 100)

• Prise de poids
• Troubles extrapyramidaux, somnolence, troubles de la mémoire, maux de tête
• Anémie, diminution du nombre de plaquettes
• Vomissements, problèmes de gencives, douleurs d'estomac, diarrhées
• Chute de cheveux temporaire
• Pertes d'audition
• Irrégularités menstruelles
• Incontinence urinaire
• Saignements

Peu fréquents (≥ 1 personne sur 1 000)

• Coma, encéphalopathie, léthargie, syndrome parkinsonien réversible
• Pancréatite (pouvant être mortelle)
• Diminution des globules blancs
• Insuffisance rénale
• Réactions cutanées, œdème des paupières et du visage
• Absence de règles

Rares (≥ 1 personne sur 10 000)

• Troubles cognitifs progressifs réversibles à l'arrêt
• Syndromes cutanés sévères (Stevens-Johnson, Lyell)
• Troubles de la coagulation
• Hyperammoniémie avec symptômes neurologiques
• Troubles de la fertilité masculine

Contre-indications et précautions

Contre-indications absolues

Ce médicament ne doit JAMAIS être utilisé en cas de : - Grossesse - Femmes en âge de procréer (sauf respect du programme de prévention) - Allergie au valproate, divalproate ou à un des excipients - Hépatite aiguë ou chronique - Antécédent personnel ou familial d'hépatite sévère - Porphyrie hépatique - Troubles du cycle de l'urée - Déficience en carnitine non corrigée - Troubles mitochondriaux liés au gène POLG - Association au millepertuis

Précautions importantes

• Surveillance hépatique : bilans réguliers indispensables
• Conduite de véhicules : possible somnolence, prudence recommandée
• Personnes âgées : risque accru d'encéphalopathie
• Patients diabétiques : possible faux positifs lors de la recherche de cétones urinaires
• Éviter l'alcool pendant toute la durée du traitement

Grossesse et allaitement

Grossesse

Le divalproate de sodium est formellement contre-indiqué pendant la grossesse. Il présente des risques majeurs :

• Malformations congénitales : environ 11% des enfants exposés (anomalies du tube neural, malformations cardiaques, rénales, des membres)
• Troubles neurodéveloppementaux : retards de développement, diminution du QI, risque accru d'autisme et de TDAH
• Autres risques : troubles hémorragiques, hypoglycémie, hypothyroïdie chez le nouveau-né

En cas de grossesse sous traitement : consulter immédiatement un spécialiste pour envisager des alternatives thérapeutiques.

Allaitement

Le divalproate passe dans le lait maternel (1 à 10% des taux sériques maternels). Des troubles sanguins ont été observés chez des nourrissons allaités. La décision d'allaiter doit tenir compte du bénéfice/risque pour la mère et l'enfant.

Conseil médical obligatoire avant toute prise pendant la grossesse ou l'allaitement.

Interactions médicamenteuses

Associations contre-indiquées

• Millepertuis : diminution de l'efficacité du divalproate

Associations déconseillées

• Lamotrigine : risque majoré de réactions cutanées graves
• Antibiotiques carbapénèmes : diminution rapide et importante des taux de divalproate

Précautions d'emploi nécessaires

• Autres antiépileptiques (carbamazépine, phénytoïne) : surveillance des dosages
• Médicaments contenant des œstrogènes : possible diminution d'efficacité du divalproate
• Acide acétylsalicylique : risque hépatique chez l'enfant
• Alcool : éviter pendant le traitement

Médicaments nécessitant une surveillance

• Méthotrexate, zidovudine, propofol, nimodipine, clozapine

Évaluation par la HAS

La spécialité DEPAKOTE (laboratoire Sanofi Winthrop Industrie) a fait l'objet d'une évaluation par la Haute Autorité de Santé :

• Indication évaluée : Traitement des épisodes maniaques du trouble bipolaire
• Service Médical Rendu (SMR) : Important
• Justification : "Le service médical rendu par DEPAKOTE reste important dans l'indication de l'AMM"
• ASMR : Non évaluée
• Référence : Dossier CT n°14956

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