ARGATROBAN MONOHYDRATÉ

L'essentiel à retenir

L'argatroban monohydraté est un anticoagulant injectable appartenant à la classe des inhibiteurs directs de la thrombine (code ATC : B01AE03). Cette substance active est exclusivement utilisée en milieu hospitalier pour le traitement de la thrombopénie induite par l'héparine (TIH) de type II, une complication grave survenant chez certains patients traités par l'héparine. L'argatroban est commercialisé en France sous les noms ARGANOVA (laboratoire ETHYPHARM) et ARGATROBAN ACCORD. Ce médicament est remboursé par la Sécurité sociale mais nécessite une prescription hospitalière et est inscrit sur la liste I des substances vénéneuses.

Indications thérapeutiques

L'argatroban monohydraté est indiqué chez l'adulte pour l'anticoagulation en cas de thrombopénie induite par l'héparine (TIH) de type II nécessitant un traitement anti-thrombotique par voie intraveineuse.

La thrombopénie induite par l'héparine est une complication rare mais grave qui peut survenir chez les patients traités par l'héparine. Elle se caractérise par une chute du nombre de plaquettes sanguines et paradoxalement, par un risque accru de formation de caillots sanguins (thromboses). Le diagnostic doit être confirmé par un test d'activation plaquettaire, mais cette confirmation ne doit pas retarder le début du traitement si la suspicion clinique est forte.

Usage exclusivement hospitalier : Cette substance active n'existe qu'sous forme injectable intraveineuse et est réservée à l'usage hospitalier sous surveillance médicale spécialisée.

Points de sécurité essentiels

• Dose maximale : La dose maximale recommandée est de 10 microgrammes/kg/min. Ne jamais dépasser cette dose.

• Surveillance obligatoire : Un contrôle strict du temps de céphaline avec activateur (TCA) est indispensable toutes les 2 heures en début de traitement, puis au moins une fois par jour. Le TCA cible doit être maintenu entre 1,5 et 3 fois la valeur initiale, sans dépasser 100 secondes.

• Risque hémorragique majeur : Toute chute inexpliquée de la pression artérielle, de l'hématocrite ou apparition de symptômes inexpliqués doit faire suspecter un saignement.

• Populations à risque : Réduction de dose obligatoire chez les patients avec insuffisance hépatique modérée (score Child-Pugh B), patients en état critique ou après chirurgie cardiaque (dose initiale : 0,5 microgramme/kg/min au lieu de 2).

• Contre-indications absolues : Hémorragie non contrôlée, insuffisance hépatique sévère, allergie connue à l'argatroban.

• Aucun antidote disponible : Il n'existe pas d'antidote spécifique pour l'argatroban. En cas de surdosage, seul l'arrêt du traitement permet la normalisation en 2 à 4 heures.

• Signes d'alerte : En cas de saignement grave, d'hypotension inexpliquée ou de troubles neurologiques, contacter immédiatement l'équipe médicale.

Comment ce médicament est-il utilisé ?

Forme pharmaceutique disponible

L'argatroban monohydraté n'existe que sous forme injectable intraveineuse, exclusivement réservée à l'usage hospitalier. Il se présente sous forme de : - Solution pour perfusion prête à l'emploi (1 mg/mL) - Solution à diluer pour perfusion (100 mg/mL)

Administration hospitalière uniquement

Dose initiale standard : - Patients sans insuffisance hépatique : 2 microgrammes/kg/min en perfusion continue - Arrêt préalable obligatoire de toute héparinothérapie

Surveillance et ajustements : - Contrôle du TCA 2 heures après le début de la perfusion - TCA cible : 1,5 à 3 fois la valeur initiale (maximum 100 secondes) - Ajustements par paliers de 0,5 microgramme/kg/min selon les résultats

Ajustements posologiques

Insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) : - Dose initiale réduite : 0,5 microgramme/kg/min - Surveillance renforcée du TCA - Contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère

Patients en état critique ou post-chirurgie cardiaque : - Dose initiale : 0,5 microgramme/kg/min - Ajustements par paliers de 0,1 microgramme/kg/min - Contrôles plus fréquents (toutes les 4 heures)

Insuffisance rénale : - Pas d'ajustement nécessaire - Dose standard applicable

Hémodialyse : - Bolus initial de 250 microgrammes/kg - Puis perfusion de 2 microgrammes/kg/min - Arrêt 1 heure avant la fin de la séance

Noms commerciaux et présentations

Les spécialités contenant de l'argatroban monohydraté disponibles en France :

Médicament princeps : ARGANOVA (laboratoire ETHYPHARM) Génériques disponibles : ARGATROBAN ACCORD (laboratoire ACCORD HEALTHCARE FRANCE)

Tous ces médicaments sont soumis à prescription hospitalière et inscrits sur la liste I des substances vénéneuses.

Effets indésirables possibles

Les complications hémorragiques représentent le principal risque du traitement par argatroban en raison de ses propriétés anticoagulantes. Dans les études cliniques, l'incidence des événements hémorragiques majeurs était de 5,5% et celle des événements hémorragiques mineurs de 38,9%.

Effets fréquents (≥ 1/100 à < 1/10)

• Hématologiques : Anémie
• Cardiovasculaires : Fibrillation auriculaire, tachycardie, arrêt cardiaque, infarctus du myocarde, hypertension, hypotension
• Digestifs : Nausées
• Vasculaires : Thrombose veineuse profonde, hémorragies diverses
• Respiratoires : Hypoxie, embolie pulmonaire, dyspnée, hémorragie pulmonaire
• Cutanés : Purpura
• Généraux : Fièvre, douleurs, fatigue, réactions au point d'injection

Effets peu fréquents (≥ 1/1000 à < 1/100)

• Hématologiques : Troubles de la coagulation, diminution des plaquettes, diminution des globules blancs
• Neurologiques : Vertiges, maux de tête, évanouissement, AVC, troubles de la parole, confusion
• Digestifs : Vomissements, constipation, diarrhée, hémorragies digestives
• Hépatiques : Troubles de la fonction hépatique, jaunisse, augmentation de la bilirubine
• Rénaux : Sang dans les urines, insuffisance rénale

Effets de fréquence indéterminée

• Hémorragie cérébrale : complication grave nécessitant un arrêt immédiat du traitement

Le risque hémorragique est significativement augmenté lorsque le TCA dépasse 3 fois la valeur initiale, soulignant l'importance d'une surveillance biologique étroite.

Contre-indications et précautions

Contre-indications absolues

• Hémorragie active non contrôlée
• Hypersensibilité connue à l'argatroban ou à l'un des excipients
• Insuffisance hépatique sévère

Précautions d'emploi

L'argatroban doit être utilisé avec une extrême prudence dans les situations à risque hémorragique accru : - Hypertension artérielle sévère - Rétinopathie diabétique - Suites récentes de ponction lombaire ou rachianesthésie - Chirurgie majeure récente (cerveau, moelle épinière, œil) - Troubles de l'hémostase congénitaux ou acquis - Ulcérations gastro-intestinales - Insuffisance hépatique modérée

Précautions particulières

• Surveillance hépatique : Chez les patients insuffisants hépatiques, la correction des effets anticoagulants peut nécessiter plus de 4 heures après l'arrêt
• Conduite de véhicules : Non applicable (usage hospitalier exclusif)
• Alcool : Le médicament contient de l'éthanol (exposition maximale d'environ 4 g/jour à la dose maximale)

Grossesse et allaitement

Grossesse

Les données concernant l'utilisation de l'argatroban chez la femme enceinte sont insuffisantes. Les études animales ne permettent pas de conclure sur la toxicité reproductive en raison d'une exposition systémique limitée.

En raison du risque hémorragique accru et de la présence d'éthanol dans la formulation, l'argatroban ne doit être prescrit pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue, lorsque le bénéfice maternel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

On ignore si l'argatroban ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Les études animales suggèrent que les concentrations dans le lait maternel pourraient être supérieures à celles du sang maternel.

La décision d'interrompre l'allaitement ou le traitement doit tenir compte de l'importance du médicament pour la mère et des bénéfices de l'allaitement pour l'enfant.

Fertilité

Aucune donnée n'est disponible concernant les effets potentiels sur la fertilité.

Consulter toujours un médecin avant toute prise pendant la grossesse ou l'allaitement.

Interactions médicamenteuses

Interactions majeures

Agents antiplaquettaires, thrombolytiques et autres anticoagulants : L'utilisation concomitante augmente significativement le risque hémorragique. Une surveillance renforcée est nécessaire.

Anticoagulants oraux (warfarine, AVK)

L'association d'argatroban avec les anticoagulants oraux produit un effet additif sur l'INR (Rapport International Normalisé). Des recommandations spécifiques existent pour le passage d'argatroban vers les anticoagulants oraux : - Délai minimum de 5 jours d'administration concomitante - Surveillance quotidienne de l'INR - INR cible ≥ 4 avec la méthode Quick avant arrêt de l'argatroban - INR cible de 2-3 avec la méthode d'Owren

Autres interactions

• Métronidazole et disulfirame : Interaction possible en raison de la présence d'éthanol dans la formulation
• Agents thrombolytiques : Tolérance et efficacité non établies en association

Précautions

L'évaluation des risques d'interactions avec l'argatroban n'étant pas complète, la prudence est recommandée lors de l'introduction de tout nouveau médicament concomitant.

Évaluation par la HAS

La spécialité ARGANOVA 1 mg/mL (laboratoire ETHYPHARM) a fait l'objet d'une évaluation par la Haute Autorité de Santé :

• Indication évaluée : Anticoagulation chez les adultes ayant une thrombopénie induite par l'héparine (TIH) de type II
• Service Médical Rendu (SMR) : Important
• Justification : Le service médical rendu par ARGANOVA 1 mg/mL (argatroban) est important dans l'indication de l'AMM
• ASMR : V (pas d'amélioration du service médical rendu)
• Justification ASMR : Cette spécialité est un complément de gamme qui n'apporte pas d'amélioration du service médical rendu par rapport aux présentations déjà inscrites
• Référence : Dossier CT n°CT-18458

Cette évaluation confirme l'importance thérapeutique de l'argatroban dans la prise en charge de la thrombopénie induite par l'héparine, une indication où peu d'alternatives thérapeutiques existent.

Spécialités contenant ARGATROBAN MONOHYDRATÉ