LÉVOFOLINATE DISODIQUE

L'essentiel à retenir

Le lévofolinate disodique est un dérivé de l'acide folique (vitamine B9) appartenant à la classe thérapeutique des antidotes (code ATC V03AF10). Cette substance active sert principalement d'antidote aux médicaments antagonistes de l'acide folique comme le méthotrexate, et est également utilisée en association avec le 5-fluorouracile dans les traitements contre le cancer. En France, elle est commercialisée sous le nom LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC par le laboratoire allemand Medac. Cette spécialité est disponible uniquement sous forme injectable pour usage hospitalier exclusif et nécessite une ordonnance (liste I).

Indications thérapeutiques

Le lévofolinate disodique est indiqué dans deux situations cliniques spécifiques :

Protection contre la toxicité du méthotrexate : Il sert à diminuer les effets toxiques et à contrecarrer l'action du méthotrexate, un médicament de chimiothérapie ou utilisé dans certaines maladies inflammatoires. Cette indication concerne tant les adultes que les enfants, que ce soit lors d'un traitement normal à forte dose ou en cas de surdosage accidentel.

Traitement du cancer colorectal : En association avec le 5-fluorouracile, il potentialise l'efficacité de ce médicament de chimiothérapie dans le traitement des cancers colorectaux avancés ou métastatiques.

Important : Cette forme injectable est exclusivement réservée à l'usage hospitalier. Dans la pratique courante, d'autres formes d'acide folique existent sous forme orale pour d'autres indications.

Points de sécurité essentiels

⚠️ Usage hospitalier exclusivement : Ce médicament ne peut être administré que par voie intraveineuse en milieu hospitalier spécialisé.

⚠️ Interdiction absolue d'administration intrathécale : Ne jamais injecter dans le liquide céphalo-rachidien. Des cas de décès ont été rapportés après injection intrathécale.

⚠️ Surveillance spécialisée obligatoire : L'utilisation avec le méthotrexate ou le 5-fluorouracile nécessite une surveillance par un médecin expérimenté en chimiothérapie cancéreuse.

⚠️ Signes d'alerte digestifs : En association avec le 5-fluorouracile, arrêter immédiatement le traitement en cas de diarrhée ou de stomatite et consulter un médecin, car une détérioration rapide peut survenir.

⚠️ Patients épileptiques : Risque d'augmentation des convulsions par diminution de l'efficacité des médicaments antiépileptiques.

⚠️ Surveillance biologique : Contrôle régulier des taux de méthotrexate dans le sang et de la fonction rénale indispensable lors du sauvetage folinique.

Comment ce médicament est-il utilisé ?

Formes pharmaceutiques disponibles

Le lévofolinate disodique n'est disponible qu'en solution injectable pour perfusion intraveineuse à usage hospitalier exclusif.

Voie injectable (usage hospitalier uniquement)

Cette voie est réservée à l'usage hospitalier sous surveillance médicale spécialisée.

Association avec le 5-fluorouracile en chimiothérapie

Plusieurs schémas thérapeutiques sont possibles selon le protocole choisi par l'oncologue :

Schéma bimensuel : 100 mg/m² d'acide lévofolinique (équivalent à 109,3 mg/m² de lévofolinate disodique) en perfusion de 2 heures, suivi du 5-fluorouracile, tous les 15 jours.

Schéma hebdomadaire : De 10 à 250 mg/m² d'acide lévofolinique en injection ou perfusion, associé au 5-fluorouracile, chaque semaine.

Schéma mensuel : De 10 à 250 mg/m² d'acide lévofolinique en injection ou perfusion, suivi du 5-fluorouracile pendant 5 jours consécutifs, tous les mois.

Sauvetage folinique (antidote du méthotrexate)

Posologie initiale : 7,5 mg (soit 3-6 mg/m² de surface corporelle) à administrer entre 12 et 24 heures maximum après le début de la perfusion de méthotrexate.

Fréquence : La même dose est répétée toutes les 6 heures pendant 72 heures minimum.

Adaptation selon les taux sanguins de méthotrexate : - Si le taux résiduel à 48h est ≥ 0,5 μmol/l : 7,5 mg/m² toutes les 6h - Si ≥ 1 μmol/l : 50 mg/m² toutes les 6h
- Si ≥ 2 μmol/l : 100 mg/m² toutes les 6h

Ajustements posologiques

Insuffisance rénale : Surveillance renforcée et prolongation possible du traitement en cas de retard d'élimination du méthotrexate.

Sujets âgés et patients affaiblis : Précautions particulières et surveillance accrue, notamment en association avec le 5-fluorouracile.

Population pédiatrique : Même schéma que chez l'adulte pour le sauvetage folinique. Données insuffisantes pour l'association avec le 5-fluorouracile.

Noms commerciaux et présentations

Une seule spécialité contenant du lévofolinate disodique est actuellement commercialisée en France :

Laboratoire : Medac Gesellschaft für Klinische Spezialpräparate (Allemagne) Statut : Spécialité d'origine, pas de générique disponible Prescription : Médicament de liste I, nécessite une ordonnance

Effets indésirables possibles

Pour toutes les indications

Très rares (< 1/10 000) : - Réactions allergiques graves (réactions anaphylactiques, urticaire)

Rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) : - Troubles du sommeil, agitation, dépression après de fortes doses - Augmentation de la fréquence des convulsions chez les patients épileptiques - Troubles gastro-intestinaux après de fortes doses

Peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100) : - Fièvre après administration

En association avec le 5-fluorouracile

Très fréquents (≥ 1/10) : - Insuffisance de la moelle osseuse (pouvant être mortelle) - Inflammation des muqueuses (mucite, stomatite, inflammation des lèvres) - Nausées et vomissements (schéma mensuel) - Diarrhées sévères avec déshydratation (schéma hebdomadaire, pouvant nécessiter une hospitalisation)

Fréquents (≥ 1/100 à < 1/10) : - Syndrome main-pied (rougeurs et desquamation des paumes et plantes)

Fréquence indéterminée : - Taux élevé d'ammoniaque dans le sang

Attention : Certains effets indésirables, notamment la mucite et les diarrhées sévères, peuvent avoir une issue fatale.

Contre-indications et précautions

Contre-indications absolues

• Allergie connue au lévofolinate disodique ou à l'un des composants du médicament
• Anémie de Biermer ou carence en vitamine B12 : le médicament peut masquer les symptômes sans traiter la cause neurologique
• Association avec le 5-fluorouracile contre-indiquée si :
• Le 5-fluorouracile lui-même est contre-indiqué
• Diarrhée sévère en cours
• Tout symptôme digestif, même léger

Précautions d'emploi

Patients épileptiques : Surveillance clinique renforcée et contrôle des taux d'antiépileptiques, car le lévofolinate peut diminuer leur efficacité.

Personnes âgées et patients affaiblis : Risque accru de toxicité, particulièrement digestive, en association avec le 5-fluorouracile.

Insuffisance rénale : Peut retarder l'élimination du méthotrexate et nécessiter des doses plus élevées ou un traitement prolongé.

Conduite de véhicules

Aucune restriction spécifique mentionnée, mais le contexte hospitalier rend cette question non pertinente.

Grossesse et allaitement

Grossesse

Les données cliniques chez la femme enceinte sont insuffisantes. Cependant, l'acide folinique ne semble pas induire d'effets nocifs pendant la grossesse.

En cas de surdosage de méthotrexate chez une femme enceinte : Il n'existe pas de limitation à l'utilisation du lévofolinate disodique comme antidote, car le bénéfice l'emporte sur les risques potentiels.

Association avec le 5-fluorouracile : Cette combinaison est généralement contre-indiquée pendant la grossesse, car le 5-fluorouracile lui-même est contre-indiqué.

Allaitement

On ne sait pas si le lévofolinate disodique passe dans le lait maternel. Le médicament seul peut être utilisé pendant l'allaitement si nécessaire.

Cependant : Le méthotrexate et le 5-fluorouracile passent dans le lait maternel et sont contre-indiqués. L'allaitement doit être interrompu avant tout traitement associant ces substances.

Recommandation : Toujours consulter un médecin avant toute utilisation pendant la grossesse ou l'allaitement.

Interactions médicamenteuses

Interactions contre-indiquées

Avec les antagonistes de l'acide folique : L'administration simultanée avec le méthotrexate peut annuler l'effet thérapeutique de ce dernier (sauf en cas de surdosage où c'est l'effet recherché).

Associations déconseillées

Avec le cotrimoxazole et la pyriméthamine : Réduction de leur efficacité, voire neutralisation complète de leur action antimicrobienne.

Précautions d'emploi

Avec le 5-fluorouracile : Augmentation significative de l'efficacité mais aussi de la toxicité. Nécessite une réduction des doses de 5-fluorouracile par rapport à son utilisation seule.

Avec les antiépileptiques : Diminution de l'efficacité du phénobarbital, de la primidone, de la phénytoïne et des succinimides, avec risque d'augmentation des convulsions.

Autres interactions

Anti-inflammatoires non stéroïdiens et salicylates : Peuvent retarder l'élimination du méthotrexate et nécessiter une adaptation du sauvetage folinique.

Évaluation par la HAS

La spécialité LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/mL (laboratoire Medac) a fait l'objet d'une évaluation par la Haute Autorité de Santé :

• Indication évaluée : Diminution de la toxicité et action contre les antagonistes de l'acide folique (méthotrexate) en thérapie cytotoxique et surdosage ; association avec le 5-fluorouracile en thérapie cytotoxique
• Service Médical Rendu (SMR) : Important
• Justification : Le service médical rendu par cette spécialité est important dans les indications de l'AMM
• ASMR : V (pas d'amélioration du service médical rendu)
• Justification ASMR : Absence d'amélioration du service médical rendu par rapport à la spécialité d'ELVORINE, solution injectable
• Référence : Dossier CT n°5617