LÉVOFOLINATE DE CALCIUM HYDRATÉ

L'essentiel à retenir

Le lévofolinate de calcium hydraté (code ATC V03AF04) est un antidote thérapeutique dérivé de l'acide folique. Il est principalement utilisé pour neutraliser les effets toxiques du méthotrexate lors de chimiothérapies (procédure appelée "sauvetage folinique") et en association avec le 5-fluorouracile pour potentialiser son action anti-cancéreuse. Cette substance active n'existe qu'en solution injectable (LÉVOFOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA), réservée exclusivement à l'usage hospitalier. Elle nécessite une prescription médicale (liste I) et sa préparation relève de professionnels de santé expérimentés en oncologie.

Indications thérapeutiques

Le lévofolinate de calcium hydraté est indiqué dans deux situations spécialisées :

En association avec le 5-fluorouracile en chimiothérapie : Cette combinaison est utilisée dans le traitement de certains cancers, notamment le cancer colorectal. Le lévofolinate potentialise l'efficacité du 5-fluorouracile contre les cellules cancéreuses.

Comme antidote des antagonistes de l'acide folique : Il neutralise la toxicité du méthotrexate utilisé en chimiothérapie à doses élevées, ou en cas de surdosage accidentel. Cette procédure, appelée "sauvetage folinique", protège les cellules saines des effets toxiques du méthotrexate. Il peut également servir d'antidote à d'autres antagonistes des folates comme le trimétrexate, la pyriméthamine ou le triméthoprime.

Important : Ces indications relèvent exclusivement de la médecine hospitalière spécialisée, principalement en oncologie et en cas d'intoxication médicamenteuse.

Points de sécurité essentiels

⚠️ Médicament exclusivement hospitalier : Ce médicament ne peut être administré que par voie intraveineuse ou intramusculaire en milieu hospitalier, sous surveillance médicale stricte.

⚠️ Jamais par voie intrathécale : L'injection dans le liquide céphalo-rachidien est formellement contre-indiquée et peut être mortelle.

⚠️ Vitesse d'injection limitée : En intraveineuse, ne pas dépasser 80 mg de lévofolinate de calcium par minute en raison de la teneur en calcium.

⚠️ Surveillance obligatoire : L'utilisation avec le méthotrexate ou le 5-fluorouracile doit se faire uniquement sous la surveillance d'un clinicien expérimenté en chimiothérapie anticancéreuse.

⚠️ Dosage et timing critiques : Pour le sauvetage folinique, le délai entre l'administration de méthotrexate et de lévofolinate est crucial. Plus ce délai augmente, moins l'efficacité de protection diminue.

⚠️ Masquage d'anémie : Ce traitement peut masquer une anémie pernicieuse ou une carence en vitamine B12.

Comment ce médicament est-il utilisé ?

Formes pharmaceutiques disponibles

Le lévofolinate de calcium hydraté n'existe qu'en solution injectable pour administration intraveineuse ou intramusculaire, exclusivement en milieu hospitalier.

Administration hospitalière (voie IV/IM uniquement)

En association avec le 5-fluorouracile

Règle générale : Le lévofolinate doit toujours être administré AVANT le 5-fluorouracile et exclusivement par voie intraveineuse.

Schémas thérapeutiques utilisés chez l'adulte :

• Schéma bi-mensuel : 100 mg/m² en perfusion de 2 heures, suivi du 5-fluorouracile, sur 2 jours consécutifs, toutes les 2 semaines
• Schéma hebdomadaire : 10 mg/m² en bolus ou 100 à 250 mg/m² en perfusion de 2 heures, plus 500 mg/m² de 5-fluorouracile
• Schéma mensuel : 10 mg/m² en bolus ou 100 à 250 mg/m² en perfusion de 2 heures, suivi de 5-fluorouracile pendant 5 jours consécutifs

Sauvetage folinique (antidote du méthotrexate)

Posologie initiale : 7,5 mg (3-6 mg/m²) entre 12 et 24 heures maximum après le début de la perfusion de méthotrexate.

Rythme d'administration : Même dose toutes les 6 heures pendant 72 heures.

Surveillance biologique : Dosage du méthotrexate résiduel à 48 heures pour adapter la posologie : - Si méthotrexate ≥ 0,5 μmol/L : 7,5 mg/m² toutes les 6 heures - Si méthotrexate ≥ 1,0 μmol/L : 50 mg/m² toutes les 6 heures
- Si méthotrexate ≥ 2,0 μmol/L : 100 mg/m² toutes les 6 heures

Antidote d'autres antagonistes

• Triméthoprime : 1,5 à 5 mg par jour jusqu'à normalisation de la numération sanguine
• Pyriméthamine : 2,5 à 25 mg par jour selon les résultats sanguins
• Trimétrexate : 10 mg/m² toutes les 6 heures (40 mg/m² par jour)

Noms commerciaux et présentations

Le lévofolinate de calcium hydraté est commercialisé par le laboratoire ZENTIVA FRANCE :

*Les présentations hospitalières (flacons de 5 ou 10) sont remboursables dans le cadre de l'hospitalisation. Les présentations unitaires peuvent être disponibles en pharmacie de ville pour des cas exceptionnels.

Note : Il n'existe actuellement pas de médicaments génériques de cette spécialité.

Effets indésirables possibles

Quelle que soit l'indication

Très rares : - Réactions allergiques graves (anaphylaxie, urticaire)

Rares : - Troubles du sommeil, agitation, dépression (après fortes doses) - Troubles digestifs (après fortes doses) - Augmentation de la fréquence des crises chez les patients épileptiques

Peu fréquents : - Fièvre après injection

En association avec le 5-fluorouracile

L'association avec le 5-fluorouracile majore significativement les effets indésirables de ce dernier :

Très fréquents : - Aplasie médullaire (diminution grave des cellules sanguines), parfois mortelle - Mucite sévère (inflammation des muqueuses) incluant stomatite et chéilite, pouvant être mortelle - Nausées et vomissements (schéma mensuel) - Diarrhées sévères avec déshydratation pouvant nécessiter une hospitalisation (schéma hebdomadaire)

Fréquents : - Syndrome main-pied (érythro-dysesthésie palmo-plantaire)

Fréquence indéterminée : - Hyperammoniémie (élévation de l'ammoniaque dans le sang)

Attention : Les diarrhées et mucites peuvent être le signe d'une toxicité grave nécessitant l'arrêt immédiat du traitement et une prise en charge médicale urgente.

Contre-indications et précautions

Contre-indications absolues

• Allergie connue au lévofolinate de calcium ou à l'un des excipients
• Anémie pernicieuse ou autres anémies dues à un déficit en vitamine B12
• Administration intrathécale (dans le liquide céphalo-rachidien) : risque mortel

Précautions importantes

• Ne jamais mélanger le lévofolinate avec le 5-fluorouracile dans la même seringue ou perfusion
• Surveillance du calcium sanguin nécessaire lors de l'association avec le 5-fluorouracile
• Patients âgés et affaiblis : risque majoré de toxicité avec le 5-fluorouracile
• Teneur en sodium : tenir compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict

Conduite de véhicules

En raison de l'usage hospitalier exclusif, cette question ne se pose pas dans le contexte d'utilisation normale.

Grossesse et allaitement

Grossesse

Données limitées : Les études cliniques chez la femme enceinte sont insuffisantes. Cependant, l'acide folique n'induit pas d'effets nocifs pendant la grossesse.

Contexte d'utilisation : Pendant la grossesse, le méthotrexate ne doit être administré qu'en cas d'indications strictes où les bénéfices pour la mère dépassent les risques pour le fœtus. Dans ce contexte, il n'y a pas de limitation à l'utilisation du lévofolinate de calcium.

5-fluorouracile : L'association lévofolinate/5-fluorouracile est généralement contre-indiquée pendant la grossesse.

Allaitement

Le lévofolinate de calcium peut passer dans le lait maternel. Son utilisation pendant l'allaitement n'est envisageable que si les bénéfices pour la mère sont supérieurs aux risques pour l'enfant.

Recommandation : Consulter impérativement un médecin spécialiste avant toute utilisation pendant la grossesse ou l'allaitement.

Interactions médicamenteuses

Interactions majeures

Antiépileptiques (précautions d'emploi) : - Phénobarbital, phénytoïne, fosphénytoïne, primidone : diminution de leur efficacité par augmentation de leur métabolisme - Surveillance nécessaire : contrôle clinique et éventuellement dosages plasmatiques

Interactions thérapeutiques

5-fluorouracile, tegafur, capécitabine : - Potentialisation des effets cytotoxiques ET des effets indésirables - Augmentation significative de l'efficacité et de la toxicité

Antagonistes de l'acide folique : - Réduction ou neutralisation complète de l'efficacité de l'antagoniste (effet recherché en cas d'antidote)

Précautions générales

Méthotrexate : Ne pas administrer simultanément, sauf dans le cadre de protocoles spécialisés de sauvetage folinique.

Autres médicaments : Évaluer systématiquement les traitements concomitants pouvant interférer avec l'élimination du méthotrexate.

Évaluation par la HAS

La spécialité LEVOFOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA (laboratoire ZENTIVA FRANCE) a fait l'objet d'une évaluation par la Haute Autorité de Santé :

• Indications évaluées : Association avec le 5-fluorouracile en thérapie cytotoxique et diminution de la toxicité des antagonistes de l'acide folique
• Service Médical Rendu (SMR) : Important
• Justification : "Le service médical rendu par les spécialités LEVOFOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA (acide lévofolinique) 10 mg/ml et 25 mg/2,5 ml, solution injectable (IM/IV), est important dans les indications de l'AMM."
• ASMR : V (pas d'amélioration du service médical rendu)
• Justification ASMR : "Ces spécialités sont des compléments de gamme qui n'apportent pas d'amélioration du service médical rendu (ASMR V) par rapport aux présentations déjà inscrites."
• Référence : Dossier CT n°21409

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