IMMUNOGLOBULINE DE LAPIN ANTI-LYMPHOCYTE T HUMAIN

L'essentiel à retenir

L'immunoglobuline de lapin anti-lymphocyte T humain est un médicament immunosuppresseur très spécialisé, réservé exclusivement à l'usage hospitalier. Cette substance active appartient à la classe thérapeutique des immunosuppresseurs sélectifs (code ATC L04AA04) et est principalement utilisée dans le domaine de la transplantation d'organes et de cellules souches. Elle est commercialisée en France sous le nom de GRAFALON par le laboratoire NEOVII BIOTECH. Ce traitement est remboursé par la Sécurité sociale mais nécessite une prescription hospitalière et une surveillance médicale constante.

Indications thérapeutiques

L'immunoglobuline de lapin anti-lymphocyte T humain est utilisée dans des situations médicales très spécifiques liées à la transplantation :

Transplantation d'organes solides : - Prévention du rejet de greffe : administrée en association avec d'autres médicaments immunosuppresseurs pour éviter que l'organisme rejette l'organe transplanté - Traitement du rejet résistant : utilisée lorsque les corticoïdes (comme la méthylprednisolone) ne suffisent pas à contrôler un épisode de rejet de greffe

Transplantation de cellules souches : - Préparation avant la greffe : utilisée pour préparer l'organisme à recevoir les nouvelles cellules souches en détruisant une partie du système immunitaire existant - Prévention de la maladie du greffon contre l'hôte : évite que les cellules greffées attaquent les organes du receveur, particulièrement importante lors de greffes de donneurs non apparentés

Ces indications concernent uniquement les patients hospitalisés dans des centres spécialisés en transplantation.

Points de sécurité essentiels

⚠️ Usage hospitalier exclusif : ce médicament ne peut être administré qu'en milieu hospitalier spécialisé, sous surveillance médicale constante.

⚠️ Surveillance des plaquettes : le traitement doit être immédiatement arrêté si le nombre de plaquettes descend en dessous de 50 000/µl (risque d'hémorragie grave).

⚠️ Risque d'infections graves : ce médicament supprime les défenses immunitaires. Toute fièvre, infection ou symptôme inhabituel doit être signalé immédiatement à l'équipe médicale.

⚠️ Réactions allergiques : des réactions d'hypersensibilité graves, pouvant aller jusqu'au choc anaphylactique, peuvent survenir. Une surveillance étroite est nécessaire pendant et après chaque perfusion.

⚠️ Contre-indications absolues : infections non contrôlées, thrombocytopénie sévère (< 50 000 plaquettes/µl), tumeurs malignes (sauf dans le cadre d'une greffe de cellules souches).

⚠️ Première perfusion : doit être administrée lentement (30 premières minutes minimum) pour détecter d'éventuelles réactions allergiques.

Comment ce médicament est-il utilisé ?

Forme pharmaceutique disponible

L'immunoglobuline de lapin anti-lymphocyte T humain n'existe que sous forme de solution à diluer pour perfusion intraveineuse, exclusivement réservée à l'usage hospitalier.

Voie intraveineuse (usage hospitalier uniquement)

⚠️ Cette voie est réservée à l'usage hospitalier spécialisé en transplantation.

Transplantation d'organes solides

Prévention du rejet : - Posologie : 2 à 5 mg/kg/jour (le plus souvent 3 à 4 mg/kg/jour) - Durée : 5 à 21 jours selon l'état du patient - Début : immédiatement après l'intervention chirurgicale

Traitement du rejet résistant : - Posologie : 3 à 5 mg/kg/jour (le plus souvent 3 à 4 mg/kg/jour) - Durée : 5 à 14 jours selon la récupération du greffon - Début : dès l'échec du traitement par corticoïdes

Transplantation de cellules souches

Conditionnement pré-greffe : - Posologie : 10 à 30 mg/kg/jour - Administration : généralement du jour -3 au jour -1 avant la transplantation - Durée de perfusion : 4 à 12 heures

Modalités d'administration

• Dilution obligatoire : dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% (rapport 1:7)
• Durée de perfusion : minimum 4 heures pour les traitements standards
• Surveillance : monitoring continu pour détecter les réactions d'hypersensibilité
• Prémédication : méthylprednisolone et/ou antihistaminiques recommandés

Ajustements posologiques

Populations particulières : - Enfants : mêmes posologies que chez l'adulte selon le poids corporel - Personnes âgées : pas d'ajustement spécifique nécessaire selon les données disponibles - Insuffisance rénale/hépatique : ajustement selon l'état clinique et surveillance renforcée

Noms commerciaux et présentations

L'immunoglobuline de lapin anti-lymphocyte T humain est disponible en France sous une seule spécialité commerciale :

Présentation disponible : - 10 flacons en verre de 5 ml chacun

Statut réglementaire : - Médicament de liste I - Réservé à l'usage hospitalier - Pas de générique disponible - Remboursé par la Sécurité sociale dans le cadre hospitalier

Effets indésirables possibles

Les effets indésirables sont très fréquents avec ce traitement (94% des patients présentent au moins un effet indésirable). Ils reflètent l'immunosuppression intense et les complications liées à la transplantation.

Très fréquents (≥ 1/10)

Infections : - Infection par le cytomégalovirus (CMV) - Infections urinaires

Troubles généraux : - Fièvre, frissons - Bouffées de chaleur - Difficultés respiratoires (dyspnée)

Troubles digestifs : - Nausées, vomissements - Diarrhée, douleurs abdominales

Troubles neurologiques : - Maux de tête - Tremblements

Troubles sanguins : - Anémie (baisse du taux de globules rouges)

Fréquents (≥ 1/100 à < 1/10)

Infections graves : - Septicémie bactérienne (infection généralisée) - Pneumonie - Infection rénale (pyélonéphrite) - Infections virales (herpès, grippe)

Réactions allergiques : - Choc anaphylactique - Réactions d'hypersensibilité - Éruptions cutanées, démangeaisons

Troubles sanguins : - Baisse de tous les types de cellules sanguines (pancytopénie) - Diminution des plaquettes (thrombocytopénie) - Diminution des globules blancs (leucopénie)

Troubles cardiovasculaires : - Accélération du rythme cardiaque (tachycardie) - Baisse de la tension artérielle (hypotension)

Peu fréquents (≥ 1/1000 à < 1/100)

• Infections sur cathéter
• Choc circulatoire
• Insuffisance rénale
• Élévation des enzymes hépatiques

Effets indésirables spécifiques

Syndrome de libération de cytokines : Ensemble de symptômes (fièvre, frissons, maux de tête, modifications circulatoires) pouvant survenir pendant ou après la perfusion. Un traitement préventif peut être administré.

Hémolyse : Destruction des globules rouges, rare mais potentiellement grave.

Tumeurs malignes : Risque accru de cancers liés à l'immunosuppression, notamment syndrome lymphoprolifératif.

Contre-indications et précautions

Contre-indications absolues

Ce médicament ne doit JAMAIS être utilisé en cas de : - Allergie connue à la substance active ou aux protéines de lapin - Infections non contrôlées (bactériennes, virales, fongiques ou parasitaires) - Thrombocytopénie sévère (moins de 50 000 plaquettes/µl) - Tumeurs malignes évolutives (sauf dans le cadre d'une greffe de cellules souches pour traiter ces tumeurs)

Précautions particulières

Surveillance renforcée nécessaire chez : - Patients avec antécédents d'allergies, particulièrement aux protéines animales - Patients présentant des troubles hépatiques ou cardiovasculaires préexistants - Patients ayant déjà reçu des immunoglobulines de lapin (risque accru d'allergie)

Conduite de véhicules : Non applicable car ce traitement est administré en milieu hospitalier.

Mesures de surveillance obligatoires : - Surveillance continue pendant la perfusion - Numération sanguine régulière (plaquettes, globules blancs) - Surveillance des signes d'infection - Bilan hépatique et rénal

Grossesse et allaitement

Grossesse

Les données concernant l'utilisation pendant la grossesse sont inexistantes. Le risque pour le fœtus n'est pas connu. Ce médicament ne sera prescrit chez la femme enceinte qu'avec une extrême prudence, uniquement si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour l'enfant à naître.

Allaitement

Les immunoglobulines peuvent passer dans le lait maternel. La décision de traiter une femme qui allaite doit être prise par l'équipe médicale après évaluation attentive du rapport bénéfices/risques, généralement en arrêtant l'allaitement.

Fertilité

Aucune donnée n'est disponible concernant les effets sur la fertilité masculine ou féminine.

⚠️ Important : En cas de grossesse ou d'allaitement, l'équipe médicale spécialisée en transplantation doit être immédiatement informée pour adapter la prise en charge.

Interactions médicamenteuses

Associations courantes

Autres immunosuppresseurs : L'immunoglobuline de lapin est systématiquement associée à d'autres médicaments immunosuppresseurs : - Corticoïdes (prednisolone, méthylprednisolone) - Antimétabolites (azathioprine, mycophénolate) - Inhibiteurs de la calcineurine (ciclosporine, tacrolimus) - Inhibiteurs mTOR (sirolimus, évérolimus)

Surveillance renforcée : Ces associations augmentent les risques d'infections, de thrombocytopénie et d'anémie. Un ajustement des doses peut être nécessaire.

Interactions particulières

Héparine : Ne doit pas être ajoutée à la solution de perfusion ni administrée par la même voie.

Vaccins : - Vaccins vivants atténués : formellement contre-indiqués pendant le traitement - Autres vaccins : efficacité réduite, vaccination possible mais réponse immunitaire diminuée

Précautions

Médicaments néphrotoxiques : Surveillance renforcée de la fonction rénale lors d'associations avec d'autres médicaments toxiques pour les reins.

Traitements anti-infectieux : Souvent nécessaires en prophylaxie, surveillance des interactions possibles.

Évaluation par la HAS

La spécialité GRAFALON 20 mg/ml (laboratoire NEOVII BIOTECH) a fait l'objet d'une évaluation par la Haute Autorité de Santé :

Indication évaluée : Conditionnement avant la transplantation de cellules souches hématopoïétiques et prévention de la maladie du greffon contre l'hôte après greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques.

Service Médical Rendu (SMR) : Important

Justification : Le service médical rendu de cette spécialité est important dans le conditionnement avant la transplantation de cellules souches hématopoïétiques ou dans la prévention de la maladie du greffon contre l'hôte après greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques.

ASMR : V (pas d'amélioration du service médical rendu)

Justification ASMR : En l'absence de comparaison avec THYMOGLOBULINE (immunoglobuline de lapin anti-thymocytes, médicament de référence), GRAFALON n'apporte pas d'amélioration du service médical rendu dans les indications évaluées.

Référence : Dossier CT n°CT-12108